使用AlphaFold3进行合理的药物设计

了解我们体内的生物分子世界以及复杂的分子网络如何在细胞内相互作用，是通过合理药物设计了解和治疗疾病的重要起点。

为了推进这一理解，Isomorphic Labs与谷歌DeepMind共同开发了AlphaFold 3，这是Isomorphic的突破性人工智能 (AI) 模型，它能提供准确的原子级生物分子系统结构视图。该模型建立在谷歌DeepMind通过AlphaFold 2预测蛋白质结构的基础之上，现在包括多种蛋白质、DNA、RNA和小分子配体如何结合在一起并相互作用，以及预测翻译后修饰和离子对这些分子系统结构的影响。该模型是一个强大的结构预测统一框架，具有前所未有的广泛性和准确性。

这一突破为药物发现开辟了令人兴奋的可能性，使我们能够针对以前难以调控或被认为难以调控的靶点合理地开发治疗药物。

AlphaFold 3和促成这一突破的研究

AlphaFold 3是一个人工智能模型，它允许科学家输入他们感兴趣的生物分子复合物的描述，并预测该生物分子复合物的三维结构。

输入的生物分子系统可以由多种蛋白质、核酸（DNA和RNA）以及小分子配体和离子组成。AlphaFold 3是一个由神经网络架构组成的生成模型，它建立在一个具有三角注意的自定义Transformer之上，并使用扩散过程生成输入指定系统中每个原子的单独三维坐标。

构建这项技术需要大量的创新和研究，Isomorphic与谷歌DeepMind的同事共同开发了这项技术。该模型是根据蛋白质数据库（Protein Data Bank）中包含的全球分子结构数据进行训练的，能够处理该数据库中超过99%的所有已知生物分子复合物。该模型的能力和准确性已通过广泛的测试案例（包括许多全新的系统和分子界面）进行了广泛评估。通过这些评估，Isomorphic发现该模型在几乎所有结构领域都具有最先进的准确性，包括某些重要界面的准确性提高了一倍，同时还能泛化到训练过程中未见的新型界面，例如本博文中描述的示例。

有关模型和结果的更多详情，请参阅Nature论文。

以下三个例子展示了AF3如何让我们将许多蛋白质与它们各自的配体折叠起来，并使它们的作用机制合理化。白色为基本结构图。

AlphaFold 3为科学和药物设计带来的希望

对于Isomorphic Labs来说，AlphaFold 3使药物设计人员能够快速准确地预测从未表征过的复合物结构，为药物设计人员提供了一种基础工具，使其能够采用新颖的方法进行药物设计。

Isomorphic的科学家现在可以在原子水平上创建和测试假设，并在几秒钟内做出高度准确的结构预测，这与通过实验确定类似问题的答案所需的几个月甚至几年时间形成了鲜明对比。

Isomorphic的科学家每天都在使用AlphaFold 3，并且已经发现：

• 根据AlphaFold 3的结构预测来设计小分子，有助于设计出能与目标蛋白质有效结合的小分子。
• AlphaFold 3提高了蛋白质-蛋白质界面结构的准确性，为设计抗体或其他治疗蛋白质等新的治疗方式提供了可能。
• 通过观察靶标与其他蛋白质结合伙伴、DNA、RNA和配体辅助因子的复合结构，可以在完整的生物背景下对新型靶点有更丰富的了解。我们相信，这种对药物靶点运作环境的更广泛理解将转化为临床上更有效的药物。

为了证明AlphaFold 3在基于结构的合理药物设计方面的潜力，Isomorphic的科学家研究了TIM-3，这是一种免疫检查点蛋白，在2021年发表的一篇论文中被确定为癌症免疫疗法的潜在靶点。

研究的重点是发现和设计能够与TIM-3高亲和力结合的小分子。研究小组通过实验解决了三个配体结合的晶体结构，使他们工作中观察到的结构-活性关系更加合理。在这篇论文发表之前，蛋白质数据库中还没有TIM-3的小分子结合晶体结构，这些结构也不在AlphaFold 3的训练集中。

最重要的是，作者发现这些配体结合到了一个以前未表征的口袋中。

Isomorphic的科学家使用AlphaFold 3对该系统进行了评估，创建了与三个已发表晶体结构相对应的三个预测结果。科学家们使用了蛋白质的原始序列和每种配体的SMILES表示，而没有向AlphaFold 3提供任何有关姿势、结构或口袋的额外信息。令人兴奋的是，预测的结构与公布的实验结构一致。研究发现的口袋也被AlphaFold 3找到了。此外，预测的结合模式与地面实况结构几乎完全相同，而我们预测的不含配体的参考口袋构象却截然不同，它是扁平和开放的。有配体和无配体时预测的蛋白质结构之间的这种差异表明，AlphaFold 3能够根据其他分子的存在，以上下文相关的方式改变蛋白质的结构。

通过这个例子，AlphaFold 3证明了它能够准确地从结构上描述药物分子设计的进展。

展望未来

Isomorphic已经在内部项目以及与制药公司的合作中部署了AlphaFold 3的前沿版本。

但AlphaFold 3只是Isomorphic正在研究的众多人工智能突破之一，这些突破是改变药物发现所必需的--结构理解只是其中的一部分。Isomorphic正在将AlphaFold 3与其平台中的其他专有人工智能模型相结合，帮助进一步了解分子系统的特性、功能和动力学。随着Isomorphic对人体内的分子机器有了更多的了解，并掌握了更多的结构和生物学背景，Isomorphic就可以利用这种理解来确定新的药物设计靶点，并利用新的治疗机制来接近现有的靶点。

Isomorphic将继续潜心研究，利用人工智能从第一原理出发，解决化学和生物学领域的下一个前沿基础建模问题。将这些问题结合起来，将有助于改变Isomorphic设计下一代疗法的方式，并开启新的生物学。

Isomorphic表示：虽然这是人工智能推动生物研究的一个重要时刻，但人工智能在加速数字生物学成果方面的潜力是无限的。人工智能研究模型的进一步发展将加深我们对人类生物学和生命构成要素的理解，从而实现我们的终极目标--利用人工智能的力量和速度重新构想整个药物发现过程。

AlphaFold 3更多信息，参见：

AlphaFold3问世，以前所未有的精度，预测所有生命分子的结构和相互作用

DeepMind｜下一代AlphaFold模型性能的巨大飞跃

‍参考资料：

https://www.isomorphiclabs.com/articles/rational-drug-design-with-alphafold-3