生化小课 | 镰状细胞性贫血是一种血红蛋白分子疾病（含 蛋白质与配体的可逆结合：氧结合蛋白质 小结）
生化小课 | 镰状细胞性贫血是一种血红蛋白分子疾病（含 蛋白质与配体的可逆结合：氧结合蛋白质 小结）
镰状细胞性贫血是一种血红蛋白分子疾病
遗传性人类疾病镰状细胞性贫血惊人地证明了氨基酸序列在决定球状蛋白的二级、三级和四级结构及其生物功能方面的重要性。已知人类中有近500种血红蛋白的遗传变异；除少数外，其余都相当罕见。大多数变异由单个氨基酸残基的差异组成。对血红蛋白结构和功能的影响通常很小，但有时也会非常大。每一种血红蛋白变异都是基因改变的产物。变异基因被称为等位基因。因为人类通常每个基因有两个拷贝，所以一个个体可能有一个等位基因的两个拷贝（因此该基因是纯合的）或两个不同等位基因各有一个拷贝（从而是杂合的）。
镰状细胞贫血发生在从父母双方遗传镰状细胞血红蛋白等位基因的个体中。这些个体的红细胞较少，也不正常。除了异常大量的未成熟细胞外，血液中还含有许多细长的镰刀形红细胞（图5-18）。当镰状细胞的血红蛋白（称为血红蛋白S或HbS）脱氧时，它变得不溶，并形成聚合物，聚集成管状纤维（图5-19）。正常血红蛋白（血红蛋白A或HbA）在脱氧时保持可溶。脱氧HbS的不溶性纤维导致红细胞变形，呈镰刀状，随着血液脱氧，镰刀状细胞的比例大大增加。
HbS性质的改变源于单个氨基酸取代，即在两条β链的第6位用Val取代了Glu残基。Val取代Glu残基在分子外表面的β链第6位产生了一个“粘性”疏水接触点。这些粘性斑点导致脱氧血红蛋白分子异常地相互结合，形成这种疾病特有的长纤维聚集体。
镰状细胞性贫血是危及生命和痛苦的。患有这种疾病的人由于体力消耗而反复发作。他们变得虚弱、头晕、呼吸急促，还会出现心脏杂音和脉搏加快。他们血液中的血红蛋白含量只有正常值15~16克/100毫升的一半左右，因为镰状细胞非常脆弱，很容易破裂；这会导致贫血（“缺血”）。一个更严重的后果是，毛细血管被形状异常的长细胞堵塞，导致剧烈疼痛并干扰正常的器官功能——这是许多患者过早死亡的主要因素。
如果不进行治疗，镰状细胞性贫血患者通常在儿童时期死亡。奇怪的是，在非洲的某些地区，镰状细胞等位基因在人群中的频率异常高。对这一问题的调查发现，当杂合子时，该等位基因对致命的疟疾具有较小但显著的抵抗力。杂合子个体经历一种较温和的情况，称为镰状细胞特征；只有大约1%的红细胞在脱氧过程中呈镰状。如果这些人避免剧烈运动和循环系统的其他压力，他们可以过上完全正常的生活。自然选择产生了一个等位基因群体，该群体平衡了同型性状的有害影响和异型性状对疟疾的抵抗力。
蛋白质与配体的可逆结合：氧结合蛋白质
SUMMARY 5.1 Reversible Binding of aProtein to a Ligand: Oxygen-BindingProteins
> 蛋白质的功能通常需要与其他分子相互作用。蛋白质会在其结合部位与一种分子（称为配体）结合。
> 肌红蛋白含有血红素辅基，它与氧气结合。血红素是由卟啉内配位的Fe2+单原子组成。
> 球蛋白是一个特殊的运输蛋白家族，含有血红素；大多数球蛋白都能储存氧气。
> 氧与肌红蛋白可逆结合。
> 配体与蛋白质的可逆结合可以通过解离常数Kd来定量描述。对于单体蛋白（如肌红蛋白），配体占据的结合位点的比例是配体浓度的双曲线函数。
> 当配体结合时，蛋白质可能会发生构象变化，这一过程称为诱导配合。在多亚基蛋白中，配体与一个亚基的结合可能会影响配体与其他亚基的连接。配体结合可以被调节。
> 血红蛋白在血液中输送氧气。
> 正常成人血红蛋白有四个含血红素的亚基，两个α和两个β，在结构上彼此相似，也与肌红蛋白相似。
> 血红蛋白存在于两种可互换的结构状态，T和R。当氧不结合时，T状态最稳定。氧结合促进向R状态的转变。
> 氧与血红蛋白的结合是变构的，也是协同的。当O2与一个结合位点结合时，血红蛋白会发生影响其他结合位点的构象变化——这是变构行为的一个例子。
> T和R状态之间的构象变化，由亚基-亚基相互作用介导，导致协同结合；这通过S形结合曲线来描述，并且可以通过Hill图来分析。
> 已经提出了两个主要的模型来解释配体与多亚单位蛋白的协同结合：协同模型和序列模型。
> 血红蛋白还结合H+和CO2，导致离子对的形成，从而稳定T状态并降低蛋白质对O2的亲和力（玻尔效应）。
> 氧与血红蛋白的结合也受到2,3-二磷酸甘油酯的调节，它与T状态结合并使之稳定。
> 镰状细胞贫血是一种由血红蛋白每个β链中的单个氨基酸取代（Glu6到Val6）引起的遗传性疾病。这种改变在血红蛋白表面产生疏水性斑块，导致分子聚集成纤维束。这种纯合状态会导致严重的医学并发症。
Principles of Biochemistry
本栏目信息及图片均来源于Lehninger Principles of Biochemistry 第八版，其中文字信息为英文原版的小编翻译/整理版，仅供学习交流使用，欢迎在留言区或私信听课君提供宝贵意见，如有侵权请联系删除。
Chapter Review部分未纳入翻译整理范围，如有需要建议参考原版图书该部分内容学习。