偏头痛模型，偏头痛是由未解决的内感受预测错误引发的稳态重置 ，3万字
偏头痛模型，偏头痛是由未解决的内感受预测错误引发的稳态重置 ，3万字
偏头痛是由未解决的内感受预测错误引发的稳态重置
Migraine as an allostatic reset triggered by unresolved interoceptive prediction errors
摘要
直到现在，对偏头痛的起因和目的的满意解释一直是难以捉摸的。我们将偏头痛解释为动态稳态（allostasis，一种情境灵活、前瞻性的稳态）和主动推理（通过内部生成的预测与环境进行互动）的框架。由于其多模态性，以及导致效果的长时间尺度，动态稳态本质上容易出现灾难性错误，一旦完全显现，可能无法纠正，其早期指标是升高的预测误差（预测和感觉输入之间的差异），与内部感觉（内感知）相关。通常可以通过行动（纠正生理状态）或感知（根据感觉输入更新预测）有针对性地解决错误；持久的错误会广泛和多模态地被放大，以优先解决它们（偏头痛预兆阶段）；最后，如果仍然未解决，逐渐放大会使对内部或外部感觉输入的进一步变化变得难以忍受，强化生理稳定性，并促进准确的动态稳态预测更新。因此，偏头痛是动态稳态的有效“应急措施”，但它有可能过度触发，因此是适应不良的。
关键词：主动推理 动态平衡 体内平衡 偏头痛 内感受
box2
偏头痛阶段的（假设性）“真实世界”示例。
想象一下，某人正在进行似乎简单的早餐，决定吃什么以及吃多少。虽然这可能看起来非常简单熟悉，以至于邀请一种简单的答案，比如“他们想吃什么，吃到饱为止”，但涉及到这些过程的计算、估计、假设、相互依赖和不确定性是巨大的，并且远非微不足道。
首先，个体必须摄入食物，其营养成分的适量和组成要满足他们在未来预计的消化完全的时间内的需求。在这段时间里，未来的能量需求将取决于预测的生理状态，考虑到通常的昼夜节律和其他节律（例如月经），以及在那个时候预期的外部环境和预期的自愿行为施加的预期需求（例如，他们是否将在晚上安静地休息，在进行体育锻炼，或者参加需要已知或未指定的与其他个体的互动的社交或工作活动）。同样，需要考虑到在中间时间遇到的状态，因为这些可能会影响自主神经系统的状态，从而影响肠道传输的速度。他们还需要根据味觉、嗅觉和脏器伸展感受器的解释来估计所吃食物的营养含量、数量和预期的消化/吸收过程，考虑到过去的经验。即使没有意外事件干扰（比如惊喜、压力期间或意外紧急任务），这仍然是一个非常复杂的任务，每个涉及的测量都与相当大的误差相关，不同状态之间的相互作用可能会导致误差的数量级增长。
吃完这顿饭后，有很多原因可能导致事情不像预期的那样进行：也许食物变质并含有毒素，或者含糖过多或过少；也许个体正在患病；也许他们面临一些意外的压力，干扰了新陈代谢或消化；也许他们进行的身体活动超出了计划，导致燃料供应不足。这些任何一种情况都会伴随着意想不到的内感觉信号，或 IPE Interoceptive prediction error 。然而，一组特定的内感觉感受可能表明其中任何一种可能性或其他情况，并且正确推断异常内感觉信号的真正原因是困难的，并且需要基于上下文信息和过去经验进行许多假设。纠正异常涉及更大的不确定性，特别是如果对其原因存在重大怀疑时。
在我们的例子中，个体匆忙，吃了比平时更高比例的精制碳水化合物的一餐，没有太多时间考虑其影响。他们的消化和吸收营养物质的速度比预期快，导致血糖上升，随后胰岛素激增，血糖迅速下降。然后，由于道路施工而遭遇意外延误，他们感到沮丧，导致儿茶酚胺释放，引起心率升高和葡萄糖利用增加。他们整个上午都在忙于弥补失去的时间，由于对他们注意力的竞争需求，他们很少关注自己的内部身体状态，最终也迟到了午餐。在此期间，他们积累了与代谢状态、心率、胃肠信号和应激激素水平相关的内感觉预测误差。
如果个体注意到他们的内感觉信号，他们可能能够做出一些早期的改变来纠正这种 IPE，例如：吃一小块零食，放松片刻或放慢呼吸，或者接受他们会迟到的事实——这是可以接受的——并且不必因为事情需要花费一些时间而感到有压力。如果他们知道自己将会迟到吃午饭，无法吃点心，他们可能会通过预测比平常更长时间感到饥饿来解决这个问题，通过减少活动的强度来应对，或者如果他们习惯了间歇性禁食，他们可以简单地预测出现短暂的禁食期。如果他们采取了这些步骤，单独或组合起来，可能会或可能不会充分纠正提高的 IPE Interoceptive prediction error。
然而，到了可以延迟的午餐时间，内感觉预测误差已经持续存在，并引起了它们自己的皮质下增益增加。意想不到的内感觉信号现在不仅仍然存在，而且更加突出。此外，压力激素如儿茶酚胺的增加以及神经调节变化也影响着行为和决策过程的时间尺度。个体现在意识到自己感觉与平常不同，但可能难以理解这种情况的原因或意义；因为在调节过程中需要理解内感觉信号的原因，而不仅仅是每个模态的信号独立存在，因此，显而易见的原因是不同模态的信号的不同组合，没有一对一的映射关系。我们举例的人将以多种方式“解释”并回应这种状态，也许感到精力充沛或易怒，并且不再感到饥饿。
如果个体正确识别出偏头痛的预兆状态（或高风险的偏头痛发作情况），他们可能会利用这一知识采取他们认为可以预防偏头痛的行动，无论是休息、进食、补水还是其他放松活动。或者，他们可能会专注于早期的医疗治疗方法，服用止痛药或咖啡因试图延缓即将到来的偏头痛症状。
另一方面，他们可能会倾向于坚持完成目标相关的活动。他们可能会意识到自己处于一种感到精力充沛、能够快速果断行事的状态。这甚至可能使他们大胆地不吃午饭，特别是如果他们不再感到饥饿。并且试图最大程度地提高生产力。然而，这种做法几乎肯定无法纠正 IPE 的根本原因，偏头痛随之而来：可能在工作日逐渐减少儿茶酚胺水平，或者在他们从工作的“压力”中开始“放松”时迅速在家中发作。偏头痛非常不愉快，暂时导致残疾，并且甚至不涉及最初“触发”阶段的最大潜在原因（相对低血糖）。相反，它仍然能够有效稳定偏头痛的各种贡献因素，甚至在血糖方面通过禁食一段时间和胃肠道停滞（或排空）来实现稳定，以“重置”血糖水平和肠道内物质的处理路径以进一步改变血糖。偏头痛并不是恢复动态稳定性准确性的唯一方式（甚至不是“最佳”方式），因为早期的步骤可能会起作用，但它是确保实际实现这一目标的最可靠方式，在这种情况下是唯一实际起作用的方法。也许更重要的是，在可用的纠正响应中，如果超出 IPE 的推断原因被误推断为来自内感觉信号的话，偏头痛是最可靠的一种，例如，如果经历的改变的心率、脏器伸张、应激激素水平和化学受体信号实际上有完全不同的原因，比如病毒感染或食物中毒。简而言之，偏头痛作为一种纠正机制，在存在 IPE 升高的原因不确定的情况下具有优势，或者在纠正措施的潜在成功性方面存在不确定性的情况下具有优势。虽然在现代，很难看出患上这种偏头痛在任何方面都有好处，因为假设一个单一代谢失调的实例与受伤有关似乎有点奇幻，例如由于遇到无法逃避的攻击者而导致伤害。然而，首先，在人类演化的大部分时间里，由于受损的紧急生存机制导致受到急性伤害或死亡的风险会相对频繁地遇到。而且，如果我们的个体经历了早期生活的逆境，他们的动态调节系统会被“激活”，以推断环境中急性极端威胁的基线风险更高，这使得限制可能面临的未准备好的情况更为重要。这将表现为更高的偏头痛倾向。此外，我们不仅考虑了单个实例的影响，还考虑了重复实例导致的动态调节不良的累积效应。如果我们的个人不具有偏头痛的遗传倾向，那么如果他们认为这一天是“成功”的，他们可能会倾向于以类似的方式管理他们的活动。如果每天的 IPE 在下一天开始之前没有完全纠正，那么他们可能会积累 IPE，运行过高的压力水平，发生代谢问题，睡眠不良模式等，并使自己陷入其他生理和心理健康问题的道路。图4说明了此处描述的场景的两个版本：一个是偏头痛发作引发动态调节重置，另一个是偏头痛未发作，突出显示了动态调节不准确的后果。
易感偏头痛的个体通过偶尔进行“强制重置”其动态调节系统，以更有效地“保护”自己免受急性伤害和慢性健康后果的影响。然而，在这个过程中他们经历了不愉快的症状（就像疼痛起作用但仍然不受欢迎一样），有时甚至在他们想要的时间无法正常功能。他们也有一定风险患上高频或慢性偏头痛，如果单个偏头痛发作不会促使动态调节效率的“预期”恢复。例如，如果我们的个体因偏头痛而休假，他们可能会感到有义务在第二天回到工作，并“弥补失去的时间”。因此，他们可能会面临更高水平的 IPE，原始原因是原始原因，但现在受到更高压力的影响，并进一步增加他们后续偏头痛的风险。他们可能通过使用增加咖啡因和止痛药等短期药物方法来抑制偏头痛，从而进一步加剧问题，这只会延缓 IPE 的意识时间，允许更高水平的累积，并导致恶性循环。相反，通过对偏头痛的潜在“机制”有适当的理解，并且有一位愿意与他们一起解决问题的理解雇主，他们可能能够对工作和家庭生活方式进行一些小的修改，以优先改善他们的动态调节，从而解决偏头痛的“根本原因”。
我们急于强调，这只是一个假设的例子场景，每一次偏头痛发作可能在许多细节上都不同，并且许多情况甚至可能不涉及这里提到的任何特定因素或过程。我们更多地是旨在说明我们认为偏头痛根植于的动态调节原则和复杂性。
一、简介
偏头痛以头痛、自主神经变化和对内部和外部刺激的过敏性增加为特征，通常伴随神经系统症状。（Goadsby等人，2017年）。偏头痛发作本身通常由一个预兆阶段先于，持续数小时至数天，（Karsan等人，2018年），其特征是情绪、能量水平、自主功能和渴望的变化。我们使用术语“偏头痛发作”来指代发作本身及周围阶段。约20%的人口根据国际头痛协会（IHS）标准的临床诊断被诊断为偏头痛，即至少有5次满足特定标准的发作（https://ichd-3.org），通常对一个或多个生理触发因素有反应；存在相当多的低诊断率（Burch等人，2019年），更多的人有偏头痛表现的发作，但不符合IHS标准，也许大多数人在特殊情况下，如病毒感染或日常生活受到重大干扰时会经历偶发的类偏头痛发作。尽管经过几个世纪的研究，对偏头痛的目的和机制原则尚未提出令人满意的解释。这在很大程度上可能是由于其复杂的基础生物学，几乎每一个生物系统（例如内分泌系统，（Silberstein和Merriam，1991年）代谢，（Rainero，2015年）神经传递，（Mulleners等人，2001年）免疫，（Kemper等人，2001年）循环）（Moskowitz和Macfarlane，1993年）在易患偏头痛的人群中显示出功能异常，或与偏头痛发作的时间接近。这些变化通常被描述为导致偏头痛，但尚未被放置在能够解释它们如何或为何对偏头痛发作起作用或导致其结果的机制性理论框架中。近年来，偏头痛药物有了显著进展，但仍然无法满意地治疗大部分患者。此外，对偏头痛缺乏机制性理解意味着临床医生仍然不确定是否真正修改了病因过程，还是阻止了一些其下游后果或掩盖了症状。一个解决潜在原因的干预措施可以说是临床医生和患者理想的选择，或者至少为当前可用的治疗方式提供了另一种治疗途径。
术语表
主动推断：
对有感知行为的原理的解释，在环境的生成模型下，通过感觉与预测之间的差异（预测误差），通过感知（更新预测）和行动（在世界或身体上实现这些预测）的结合来解决。
行动：
在主动推断中，行动是通过运动或自主反射试图减少预测误差的尝试，分别实现了本体感觉和内感觉的预测。
变态稳态：
生理灵活调节，通过基于当前和预测未来生理状态、外部环境和行为目标的预防性反应，支撑在指定范围内维持变量。从本质上讲，这是一种更灵活的稳态形式。
变态负荷：
与长期高水平的压力和唤醒有关的身体“磨损”，例如由于持续升高的不可减小的内感觉预测误差。
变态重置：
我们在这里引入的一个术语（与在阿片类药物成瘾中的使用无关），指的是一种临时从相对变态（即灵活）到稳态（即刚性）生理控制的转变过程，旨在解决（内感觉）预测误差。
慢性偏头痛：
临床上定义为每月超过15天头痛的偏头痛模式，其中至少有8天伴有明显的偏头痛。
复杂性：
随着时间推移更新预测的自由能成本。从技术上讲，在推理或信念更新过程中后验信念和先验信念之间的分歧。
效率：
在主动推断过程中产生的自由能成本（即复杂性）的逆。可以认为是在较长时间内变态负荷的逆相关物。
外感：
基于来自身体外部的感觉信号的感知推断（例如视觉、听觉、触觉、味觉、嗅觉）。
自由能：
主动推断中的关键信息量，受到物理学中热力学自由能概念的启发。它评估了感觉数据的惊讶度（自信息）。自由能包括复杂性和不准确性。最小化自由能优化了对感觉数据的解释的准确性和简单性之间的平衡。
高频发作性偏头痛：
临床上定义为每月4到15天的头痛发作。
稳态：
生理调节，在其中变量被维持在接近设定点的范围内，可以认为是目标值。在早期的稳态概念中，设定点是固定的。自那时起，稳态已经被变态所取代，以反映没有复杂的生物体是通过固定设定点运作的这一事实。在本文中，稳态和稳态术语仅用于相对术语，指的是设定点的灵活性（在稳态中更为刚性，在变态中更为灵活）。
不准确性：
等同于预测误差，即预测值与感知到的表现之间的差异。准确性的补充。
内感觉：
处理与内部身体状态相关的感觉信号的过程。
内感觉准确性：
实际和推断的身体状态之间的一致程度。
内感觉意识：
关于内感觉的主观和客观准确性之间的对应关系。
内感觉预测误差（IPE）：
在一般用法中，与内感觉信号相关的预测误差。在本文中，我们使用这个术语来包括与内感觉或变态相关的其他预测误差的预测误差。
内感觉敏感性：
主观感知内感觉感觉强度或强度的程度。
可能性：
指的是感觉输入，或从一个层次级别传递到上面一个层次级别的感觉信号。从技术上讲，它是在特定环境状态下的任何输入（即结果）的可能性（即原因）。
感知：
更新关于感觉原因的信念，以解决预测误差。也称为信念更新、感知推理、证据积累等。
精度：
特定表征的可靠性，例如预测误差或预测。从数学上讲，精度是方差的倒数。大脑必须根据感觉信号的统计分布来估计精度。注意力通过增加对被关注感觉信号的精度来调节。精度控制还确定了感知（当感觉输入的精度相对较高时）和行动（当预测的精度相对较高时）之间的平衡。
预测：
从生成模型的一个层次级别到下面一个层次级别的自顶向下输入，指示基于更高层次级别状态的预期表示在较低层次级别的状态。
预测误差：
预测状态（来自上面的层次级别）和估计状态（在下面的层次级别）之间的差异。在最低级别，是感觉预测误差或预测和感知信号之间的差异。
预兆阶段：
某些人在偏头痛发作前数小时或数天经历的阶段，其特征是感觉处理和/或自主功能的改变。
先验：
在对一些数据进行抽样之前（即在信念更新之前）的信念、期望或表征。通常与基于更高期望的自顶向下预测同义使用。
感觉衰减：
伴随着行动的是，感觉输入的精度减少，报告该行动后果。
触发器：
引起或促成偏头痛发作发生的身体内部或外部世界的变化。
错误或预测误差的逆。从技术上讲，根据模型生成的感觉观测的特定集合的（对数）可能性。
在这里，我们提供了一个新颖的偏头痛系统级模型，从原则性和高层次的描述尺度开始（即，内稳态——生理学的情境灵活和前瞻性调节），并展示了偏头痛谱系的整体（以其阶段、频率和慢性程度而言）如何作为这些系统的 emergent property 自然产生，无论是在临床表现学上还是在神经生物学证据上。我们使用“ emergent property”这个术语的方式之前已经应用于偏头痛机制，来指示以下特征：“系统行为是由局部层面元素的相互作用演变而来的，没有外部指导或内部控制。”以及“没有一个元素处于控制之下或者拥有对系统的‘概览’。”此外，我们能够展示出偏头痛在大多数情况下是适应性的，尽管在某些个体/状态下可能变得失调，因此构成一种紊乱。这与现有的基于较低层次的描述形成对比，后者专注于神经兴奋性的功能失调、循环、和/或代谢的发现，并将偏头痛仅仅描述为一种病理或病理生理学。我们的生理调节模型假设，偏头痛发作是对潜在未来生理控制不准确的预防性反应，并通过增强感知和促进撤退行为，试图将个体的生理状态重新置于可预测的范围内，我们将这一过程称为内稳态重置。简言之，我们认为，偏头痛可以理解为大脑暂时使自身对压力更加敏感，以此来减少总体压力。本文由五个部分组成：
1）生理调节的主动推理账户初探（Box 1 包含关键术语的词汇表）；
2）我们的描述：生理调节机制使用内感觉预测误差作为生理不可预测性的早期标记，以及偏头痛的阶段是解决这一问题并恢复生理稳定的第二和第三线反应；
3）与内稳态过程相关的偏头痛的神经解剖学和神经调节学说明；
4）我们模型解释的几个有趣且未解决的偏头痛方面的重新评估；
5）基于我们模型的未来研究方向和可检验的假设。在 Box 2 中，我们通过一个示例“真实世界”的偏头痛场景来阐述我们的观点。
2. 第 1 部分：动态平衡的主动推理说明
2.1. 动态平衡和主动推理
稳态是将生理参数维持在固定的设定点（图1a-b）的过程，任何偏离设定点的情况都会触发一种纠正行动，将参数推回目标值。它也可以称为“通过恒定实现稳定性”。
box2
偏头痛阶段的（假设性）“真实世界”示例。
想象一下，某人正在进行似乎简单的早餐，决定吃什么以及吃多少。虽然这可能看起来非常简单熟悉，以至于邀请一种简单的答案，比如“他们想吃什么，吃到饱为止”，但涉及到这些过程的计算、估计、假设、相互依赖和不确定性是巨大的，并且远非微不足道。
首先，个体必须摄入食物，其营养成分的适量和组成要满足他们在未来预计的消化完全的时间内的需求。在这段时间里，未来的能量需求将取决于预测的生理状态，考虑到通常的昼夜节律和其他节律（例如月经），以及在那个时候预期的外部环境和预期的自愿行为施加的预期需求（例如，他们是否将在晚上安静地休息，在进行体育锻炼，或者参加需要已知或未指定的与其他个体的互动的社交或工作活动）。同样，需要考虑到在中间时间遇到的状态，因为这些可能会影响自主神经系统的状态，从而影响肠道传输的速度。他们还需要根据味觉、嗅觉和脏器伸展感受器的解释来估计所吃食物的营养含量、数量和预期的消化/吸收过程，考虑到过去的经验。即使没有意外事件干扰（比如惊喜、压力期间或意外紧急任务），这仍然是一个非常复杂的任务，每个涉及的测量都与相当大的误差相关，不同状态之间的相互作用可能会导致误差的数量级增长。
吃完这顿饭后，有很多原因可能导致事情不像预期的那样进行：也许食物变质并含有毒素，或者含糖过多或过少；也许个体正在患病；也许他们面临一些意外的压力，干扰了新陈代谢或消化；也许他们进行的身体活动超出了计划，导致燃料供应不足。这些任何一种情况都会伴随着意想不到的内感觉信号，或 IPE Interoceptive prediction error 。然而，一组特定的内感觉感受可能表明其中任何一种可能性或其他情况，并且正确推断异常内感觉信号的真正原因是困难的，并且需要基于上下文信息和过去经验进行许多假设。纠正异常涉及更大的不确定性，特别是如果对其原因存在重大怀疑时。
在我们的例子中，个体匆忙，吃了比平时更高比例的精制碳水化合物的一餐，没有太多时间考虑其影响。他们的消化和吸收营养物质的速度比预期快，导致血糖上升，随后胰岛素激增，血糖迅速下降。然后，由于道路施工而遭遇意外延误，他们感到沮丧，导致儿茶酚胺释放，引起心率升高和葡萄糖利用增加。他们整个上午都在忙于弥补失去的时间，由于对他们注意力的竞争需求，他们很少关注自己的内部身体状态，最终也迟到了午餐。在此期间，他们积累了与代谢状态、心率、胃肠信号和应激激素水平相关的内感觉预测误差。
如果个体注意到他们的内感觉信号，他们可能能够做出一些早期的改变来纠正这种 IPE，例如：吃一小块零食，放松片刻或放慢呼吸，或者接受他们会迟到的事实——这是可以接受的——并且不必因为事情需要花费一些时间而感到有压力。如果他们知道自己将会迟到吃午饭，无法吃点心，他们可能会通过预测比平常更长时间感到饥饿来解决这个问题，通过减少活动的强度来应对，或者如果他们习惯了间歇性禁食，他们可以简单地预测出现短暂的禁食期。如果他们采取了这些步骤，单独或组合起来，可能会或可能不会充分纠正提高的 IPE Interoceptive prediction error。
然而，到了可以延迟的午餐时间，内感觉预测误差已经持续存在，并引起了它们自己的皮质下增益增加。意想不到的内感觉信号现在不仅仍然存在，而且更加突出。此外，压力激素如儿茶酚胺的增加以及神经调节变化也影响着行为和决策过程的时间尺度。个体现在意识到自己感觉与平常不同，但可能难以理解这种情况的原因或意义；因为在调节过程中需要理解内感觉信号的原因，而不仅仅是每个模态的信号独立存在，因此，显而易见的原因是不同模态的信号的不同组合，没有一对一的映射关系。我们举例的人将以多种方式“解释”并回应这种状态，也许感到精力充沛或易怒，并且不再感到饥饿。
如果个体正确识别出偏头痛的预兆状态（或高风险的偏头痛发作情况），他们可能会利用这一知识采取他们认为可以预防偏头痛的行动，无论是休息、进食、补水还是其他放松活动。或者，他们可能会专注于早期的医疗治疗方法，服用止痛药或咖啡因试图延缓即将到来的偏头痛症状。
另一方面，他们可能会倾向于坚持完成目标相关的活动。他们可能会意识到自己处于一种感到精力充沛、能够快速果断行事的状态。这甚至可能使他们大胆地不吃午饭，特别是如果他们不再感到饥饿。并且试图最大程度地提高生产力。然而，这种做法几乎肯定无法纠正 IPE 的根本原因，偏头痛随之而来：可能在工作日逐渐减少儿茶酚胺水平，或者在他们从工作的“压力”中开始“放松”时迅速在家中发作。偏头痛非常不愉快，暂时导致残疾，并且甚至不涉及最初“触发”阶段的最大潜在原因（相对低血糖）。相反，它仍然能够有效稳定偏头痛的各种贡献因素，甚至在血糖方面通过禁食一段时间和胃肠道停滞（或排空）来实现稳定，以“重置”血糖水平和肠道内物质的处理路径以进一步改变血糖。偏头痛并不是恢复动态稳定性准确性的唯一方式（甚至不是“最佳”方式），因为早期的步骤可能会起作用，但它是确保实际实现这一目标的最可靠方式，在这种情况下是唯一实际起作用的方法。也许更重要的是，在可用的纠正响应中，如果超出 IPE 的推断原因被误推断为来自内感觉信号的话，偏头痛是最可靠的一种，例如，如果经历的改变的心率、脏器伸张、应激激素水平和化学受体信号实际上有完全不同的原因，比如病毒感染或食物中毒。简而言之，偏头痛作为一种纠正机制，在存在 IPE 升高的原因不确定的情况下具有优势，或者在纠正措施的潜在成功性方面存在不确定性的情况下具有优势。虽然在现代，很难看出患上这种偏头痛在任何方面都有好处，因为假设一个单一代谢失调的实例与受伤有关似乎有点奇幻，例如由于遇到无法逃避的攻击者而导致伤害。然而，首先，在人类演化的大部分时间里，由于受损的紧急生存机制导致受到急性伤害或死亡的风险会相对频繁地遇到。而且，如果我们的个体经历了早期生活的逆境，他们的动态调节系统会被“激活”，以推断环境中急性极端威胁的基线风险更高，这使得限制可能面临的未准备好的情况更为重要。这将表现为更高的偏头痛倾向。此外，我们不仅考虑了单个实例的影响，还考虑了重复实例导致的动态调节不良的累积效应。如果我们的个人不具有偏头痛的遗传倾向，那么如果他们认为这一天是“成功”的，他们可能会倾向于以类似的方式管理他们的活动。如果每天的 IPE 在下一天开始之前没有完全纠正，那么他们可能会积累 IPE，运行过高的压力水平，发生代谢问题，睡眠不良模式等，并使自己陷入其他生理和心理健康问题的道路。图4说明了此处描述的场景的两个版本：一个是偏头痛发作引发动态调节重置，另一个是偏头痛未发作，突出显示了动态调节不准确的后果。
易感偏头痛的个体通过偶尔进行“强制重置”其动态调节系统，以更有效地“保护”自己免受急性伤害和慢性健康后果的影响。然而，在这个过程中他们经历了不愉快的症状（就像疼痛起作用但仍然不受欢迎一样），有时甚至在他们想要的时间无法正常功能。他们也有一定风险患上高频或慢性偏头痛，如果单个偏头痛发作不会促使动态调节效率的“预期”恢复。例如，如果我们的个体因偏头痛而休假，他们可能会感到有义务在第二天回到工作，并“弥补失去的时间”。因此，他们可能会面临更高水平的 IPE，原始原因是原始原因，但现在受到更高压力的影响，并进一步增加他们后续偏头痛的风险。他们可能通过使用增加咖啡因和止痛药等短期药物方法来抑制偏头痛，从而进一步加剧问题，这只会延缓 IPE 的意识时间，允许更高水平的累积，并导致恶性循环。相反，通过对偏头痛的潜在“机制”有适当的理解，并且有一位愿意与他们一起解决问题的理解雇主，他们可能能够对工作和家庭生活方式进行一些小的修改，以优先改善他们的动态调节，从而解决偏头痛的“根本原因”。
我们急于强调，这只是一个假设的例子场景，每一次偏头痛发作可能在许多细节上都不同，并且许多情况甚至可能不涉及这里提到的任何特定因素或过程。我们更多地是旨在说明我们认为偏头痛根植于的动态调节原则和复杂性。
复杂的生物体通过根据当前和预期的未来情况、状态和目标来调整这些设定点，将稳态提升到一个更高的水平。纠正行动在很大程度上是预防性的，就像在寒冷到来之前启动加热系统一样。这被称为“变态稳定性allostasis”（图1c）：通过情境变化实现的稳定性（Sterling, 2012）。越来越多的人认为生物体内所有的生理调节实际上都是变态的，它将稳态纳入其中，将其视为对变态的不完整描述（Lee, 2019）。尽管如此，在本文中，为了保持熟悉术语的使用，我们使用术语“变态”或“变态的”来指代相对偏向于变化和复杂性的生理调节状态，“稳态”或“稳态的”用于指代偏向于恒定和简单的状态，同时承认这些只是连续谱上的不同区域。变态需要大脑预测内部和外部环境的未来状态，评估自己预测的准确性，估计这些预测不准确的后果，制定可能的行动方案（包括内部和外部），预测这些行动方案的结果，并选择最合适的行动。
图1. 生理控制类型及其故障安全机制。（A）维持单一生理参数的简单负反馈循环。（B）根据固定设定点对单一生理参数进行稳态控制。感知到的值高于设定点会招募生理反应以降低参数值，反之亦然。（C）对多个相互依赖的模态进行异质性控制，根据变化和预期的内部外部环境进行动态设定点控制，根据这些变化优化生理学。准确预测生理需求对以这种方式运作至关重要。（D）在不可避免的预测误差面前需要一种异质性故障安全机制。去除动态设定点控制（即恢复刚性稳态）促进生理稳定。（E）和（F）展示了跨模态内和跨模态间这些渐进纠正措施。（E）对预测误差的初始响应是增加其模态内的增益（每个模态用特定颜色表示），通过增加反馈（红色箭头）和行动（自主反射；蓝色箭头）的组合来解决它。（F）由于复杂的跨模态相互依赖关系（对角红色箭头），不总是可能在其模态内解决预测误差；持续的预测误差导致一种多模态稳定状态，其特征是所有模态的反馈增加，灵活的异质性控制丧失，以及固定设定点。
这些过程又被主动推理框架所包含（Pezzulo et al., 2015; Barrett et al., 2016）（图2）；内部状态被评估（称为内感觉过程）（Barrett and Simmons, 2015），并与现有预测进行比较以生成内感知预测误差（IPE），促使通过更新与内感觉输入一致的预测（即感知）和采取行动（例如自主反射或自愿行动）来使内部环境与预测相似（Barrett et al., 2016; Bettinger and Friston, 2023; Tschantz et al., 2022）来解决IPE。这些系统按层次结构组织（Friston et al., 2006），最低层由感觉上皮、本体感受器、骨骼和平滑肌、腺体组织占据，最高层由涉及复杂感知、自愿行动和注意力以及生理控制的区域占据（例如前内侧和前扣带回皮质），而中间层则由亚皮质脑结构（例如下丘脑、丘脑和脑干）和主要感觉皮质组成。每个层次的表征都由其精度加权，该精度由关键的神经调节物质控制（Friston et al., 2006; Moran et al., 2014; Feldman and Friston, 2010）。精度是特定信号或表征的可靠性或重要性的标记，在确定大脑如何以及以何种程度使用每个表征方面至关重要。预测误差通过层次结构向上传递以促进感知，而更新的预测通过层次结构向下传递以生成行动，每种情况都与交互层次结构水平的相对精度成比例（影响的流向是从更高精度到更低精度）。在中间层次结构的精度较高时，可能会触发感知和行动，如果该层次的精度高于其上方和下方的层次结构。
2.2. 精确的神经调节控制
精度主要由神经调节系统控制，这是一些神经元的小团簇，广泛投射以调节神经递质的作用，有时具有高空间和时间特异性，有时更为分散。在感觉皮层水平，乙酰胆碱是关键因素，通过基底前脑胆碱能系统介导（Moran et al., 2014）。精度受到快速动态地控制，具有很高的拓扑和时间分辨率。自愿和刺激驱动的注意力可以被视为皮质层精度调节（Feldman and Friston, 2010）。相反，在亚皮质水平的神经调节控制精度方面则有所不同。脑干还包含一个胆碱能神经调节系统，但其作用主要在觉醒和睡眠-清醒调节方面，对注意力和感觉处理的作用不太明确（Slater et al., 2022）。其他重要的神经调节物质包括5-羟色胺和去甲肾上腺素（Jacob and Nienborg, 2018），它们的作用复杂且尚未完全理解。去甲肾上腺素促进警觉性、感觉适应和选择性注意力（Jacob and Nienborg, 2018; Dahl et al., 2020），通过弥散性疼痛抑制控制（DNIC）具有广泛的抗痛作用（Kucharczyk et al., 2021），并优先考虑已建立的行为而不是新的探索（Doya, 2002）。5-羟色胺以区域而不是模态特异性的方式起作用，其在感觉处理中的作用复杂且依赖于上下文（Jacob and Nienborg, 2018）。5-羟色胺还被认为是在决策过程中更长时间尺度上有利于计算成本和奖励，与更即时的尺度相比（Doya, 2002）。5-羟色胺还通过DNIC影响疼痛处理，该途径与女性的月经激素相互作用（Kucharczyk et al., 2021; Paredes et al., 2019）。与皮质层精度控制相比的一个基本区别是，脑干水平的神经调节系统具有广泛且相对不加区分的投射，因此在感觉模态和拓扑以及时间上广泛作用。例如，蓝斑核（主要的去甲肾上腺素中枢）只有30,000–50,0000个神经元向大脑的大部分区域投射（Mouton et al., 1994）。
多巴胺具有许多中枢和外周作用，尽管它的许多主要中枢作用已经在介导奖励预测误差（即预测和接收到的奖励之间的差异）（Doya, 2002）和增加关于未来计划的信念精度（从而有利于采取行动，通过增加对行动将产生预期后果的信心）的总体过程下得到解释。这一因素在响应IPE时至关重要，影响通过感知和通过行动解决IPE的平衡，后者受到多巴胺活性的促进。
增益控制也发生在外周神经系统中，但受到的关注较少，中枢和外周神经调节控制系统如何相互作用尚不太清楚；血清素在外周感觉器官中广泛发挥作用，并影响降钙素基因相关肽（CGRP）的释放，后者促进三叉神经血管系统中的痛觉信号传导。CGRP及其受体也广泛分布在内脏和外感（视觉、听觉、触觉、味觉、嗅觉）的外周感受器系统中。
图2. 主动推理作为感知、行动和体内稳态的统一机制。(A) 主动推理发生在每个层次结构中，每个先验和似然性都包含一个概率分布，表示外部或内部环境中的特定状态。(B) 每个先验和似然性由其精度加权（方差的倒数），导致推断的后验表示（即根据新证据更新先验信念为后验信念）。这种精度加权取决于上下文和信号的可靠性，受到神经调节的控制，并确定预测误差导致更新先验和/或行动的程度（B-E）。所有主动推理网络按照从低（底部）到高（顶部）的层次结构排列，每个层次维护有关内部或外部环境部分状态的预测。(C) 感知通过预测误差的自下而上传递（在该层次的预测与下一级别的输入之间的差异，称为先验和似然性），从感觉器官开始，根据感觉输入更新预测。(D) 行动通过自上而下产生预测误差（当前环境状态与预期行动后的状态之间的差异），这些误差沿层次结构级联下降，触发通过肌肉活动解决本体感知预测误差。(E) 体内稳态涉及通过感知（内部身体状态的内部感知）和行动（例如通过平滑肌的自主反射，内分泌和外分泌活动）的组合。体内稳态还涉及通过骨骼肌对外部环境进行自愿行动，因为与外部环境的相互作用与内部状态调节相关联（例如与食物或威胁的潜在来源有关）。VC = 视觉皮层。LGN = 外侧膝状核。SMA = 辅助运动区。PE = 预测误差。ACC = 前扣带皮层。HT = 丘脑。Amyg. = 杏仁核。
尽管许多神经调节系统的细节仍有待理解，但这里的关键原则是精度控制系统的层次结构，在皮层水平上具有地形和时间特异性，在次皮层和外围水平上则在较慢的时间尺度上起广泛作用。未来对这些神经调节物质在系统水平上作用的理解的进展可能会使我们能够进一步完善我们模型的这一方面的细节，但这种细节并不是必需的，以描述、测试、进行计算模拟或在临床上利用整个模型。
2.3. 放大预测错误会促使其解决
在皮层和次皮层，预测误差的一个核心特征是它们通过与神经调节中心的相互作用来推动精度控制机制，强烈的预测误差会逐渐增加该处理单元的精度，以促进解决这些误差。这在短期内可能看起来有些反直觉（即对过度预测误差的最初反应是进一步增强它），因为其直接影响是增加精度加权的预测误差（PWPE），而不是预期的降低。然而，精度的增加构成了一种注意力或关注的转移，从容忍和忽视某种程度的预测误差的持续存在，到将其视为需要纠正的异常，并随后减少它（假设纠正行动或感知是可能的）。某种程度的预测误差可能无法通过有机体可用的任何响应来解决，并被称为不可减少的。区分不可减少的和可解决的预测误差对有机体的最佳功能至关重要。注意力的自主指向可能具有影响力，因为关注预测误差可以促进在早期阶段解决它，而将注意力转向其他优先事项可以让更大程度的预测误差积累而不被注意到。相反，将注意力或增益指向不可减少的预测误差只会增加PWPE，而不会带来任何后续的好处。
2.4. 复杂的系统会产生复杂的错误
致命缺陷 一个试图优化多个参数的复杂控制系统的，在不确定和不断变化的当前和未来状态中，行动需要提前数小时或更长时间，这种潜在的不准确性可能导致“纠正”行动使问题变得更糟而不是更好；这可能是由于单个参数未来状态估计的不准确性，或者由于参数之间的相互依赖导致纠正一个参数的错误恶化另一个参数的错误。例如，试图在工作任务上提供更好的认知表现可能会增加视觉系统增益，表现为光恐怖症。与调节相关的每个因素都带有其自身的误差程度，例如基于内部感觉输入对内部身体状态进行推断，或者根据味觉和伸展感受器估计摄入食物的营养组成。考虑到误差的乘积效应和因素之间的非线性相互作用，潜在的误差可能极大，并且后果可能灾难性。
在与偏头痛相关的生理控制系统的背景下，非线性被描述为一个关键特征，正如以下声明所示：“系统不能通过将其组成部分简化来理解”，“因果关系之间很少有简单的关系。”将这些原则应用于与如此多方面的事物相关的众多相互作用的状态和领域，例如“稳态”，强调了达成一个可以一致地对任何组合的干扰产生纠正响应的系统几乎是不可能的。此外，纠正异常生理状态所需的长时间尺度意味着仅在它们明显显现之后才对关键错误做出响应可能不足以避免灾难，无论是直接危险的内部状态还是无法应对外部威胁。阿什比的“所需多样性原理”（Ashby, 1956）表明，为了成为一个控制系统，系统必须拥有超过其（在我们的情况下，包括外部和内部）环境中可能遇到的独特状态的响应的库存（即，它必须与其操作的环境的复杂性相匹配）。如果不满足这个条件，就可以使用称为“多样性衰减器”的设备来简化环境，以使短期内满足该标准，但存在着排除对长期成功或效率重要的信息的风险。
为了保护免受“稳态”错误的危害，无论是单独的灾难性错误还是重复的累积错误，有机体需要一个早期的系统不准确性标记。在接下来的部分中，我们将描述这个早期标记，我们称之为内部预测误差（IPE），以及偏头痛是其最终结果，以及偏头痛如何预防性地纠正“稳态”的不准确性，以防止潜在的严重急性或慢性伤害，实际上充当一种多样性衰减器。
3. 第 2 部分：偏头痛作为一种稳态复位
3.1. 偏头痛是由内感受预测错误（IPE）引发的
偏头痛的诱因多种多样，可以单独作用或结合起来，广泛包括几乎任何生理变化（如饥饿、睡眠紊乱、激素变化、不习惯的运动、温度变化或病毒感染）、心理压力（或要求较高的认知任务）和/或强烈的外部刺激（如光、声音或疼痛刺激）。除了一些女性患者在月经期间存在的关联之外，一些患者也会在明显自发的周期中经历偏头痛。我们可以将这些归纳为单一类别的内部预测误差（IPE），用于指代直接的内部感受信号（例如心脏代谢状态）以及与内部状态的相互依赖通过它们与内部状态的相互依赖（例如对外部感觉、疼痛和认知因素的潜在威胁或行动）相关的其他适应性因素。
有机体需要跨越多个方面以及多个时间段整合这些多方面且非线性相互作用的IPE组成部分，并在达到需要采取纠正措施的水平时做出适当的响应。
3.2. 偏头痛是适应性精确控制机制的新兴现象
我们认为，复杂的生物体可以在相对灵活到相对僵化的操作状态范围内运行。通过这些状态的转变是IPE的大小和持续时间的结果，这两者密不可分地联系在一起。当前状态由主导的层次控制精度决定，而这又取决于IPE的大小；IPE越小，主导精度的层次就越高，灵活性和注意力的自主控制就越大，以及目标导向行为和规划的时空尺度就越大。
相反，升高的IPE会将注意力集中在适应性需求上，增加下层次的精度，并将短期生理稳定优先于长期目标。我们将这种连续性分为五个描述性状态，这些状态与Tschantz等人描述的三种适应性控制模式相呼应（但同样要注意，这些是连续谱上的描述性区域，而不是定性上不同的）并且突显出后期阶段构成偏头痛的情况。重要的是，偏头痛并不是需要单独进化或添加到适应性调节过程中的额外事物，而只是适应性控制水平接近谱的一端的固有结果。
3.2.1. 适应性可预测性（目标导向）
IPE水平较低，因为内部和外部环境状态与预测状态密切对应。生物体完全控制其注意力状态和行为目标。
3.2.2. 有针对性的校正（图1e; 目标导向或适应性）
在皮质水平上，一个或多个IPE的精确度以局部方式增加。因此，特定的未满足的适应性需求可能会被突出，以促使校正感知变化和/或行动。然而，竞争的皮质水平注意力需求可能导致这种状态被忽视，或者是自愿忽视。
3.2.3. 广泛的校正（图1f; 适应性）
在低层次和中间层次的层次上以广泛和多模式的方式增加精确度。这主要是由于在较高层次持续增加IPE的精确度而导致的结果，从而增加了下一个层次（或多个层次）的IPE的精确度。由于这现在招募了广泛作用的脑干水平的增益控制中心，因此突出了广泛的适应性模态/需求，反映了模态之间的复杂相互依赖关系，通常需要同时解决多个因素。感知表示的清晰度增加，自主神经兴奋发生，以动员资源解决适应性需求。这对应于偏头痛的预兆阶段（在发生这种情况的情况下），通常持续几个小时或几天，其特征是自主神经和情绪变化（例如打哈欠，疲劳，烦躁，饥饿，欢愉），以及对内部和外部感觉的增强意识（例如嗅觉增强）。然而，在将一个模态推向最佳意识时，另一个可能被推到其最佳功能范围之外，导致症状，如嗅觉失调（嗅觉扭曲）。
3.2.4. 适应性重置（图1d，f; 顺态）
广泛作用的低层次精确度增加已经持续存在，因为未能解决IPE，它们现在表现为不可减少。因此，它们继续推动它们自己的精确度增加，然后正反馈循环产生，导致偏头痛发作。
增强的增益/精确度状态现在导致伴随交感神经驱动丧失和感知清晰度降低的伤害系统激活。交感神经驱动力的降低甚至可能导致过渡到这个阶段，但缺乏直接证据。行为结果是从行动、内部或外部刺激中撤退，因为所有这些过程现在被感知为极度有害。存在着从复杂适应性向更刚性的顺态的临时转变，具有固定的设定点和对生理参数的强制稳定，直到内感知预测的准确性可以得到恢复。除了促使这种撤退行为状态外，精确度中的强大层次梯度（在低层次最大）推动了适应性预测的更新，以符合生物体的当前状态。尽管在某些方面是不适应的，因为生物体现在比以前更难满足内部和外部需求（从个人的角度来看，症状令人不快且令人残疾），但这种状态非常有效地稳定了适应性，构成了当高水平的IPE发生而又无法解决时的最后手段。
3.2.5. 实际生理损害
在大多数方面，这种状态与适应性重置状态相似（除非损害引发了强烈的交感神经反应或意识水平的损害），但我们进行区分以强调偏头痛的主要“目的”是预防和防止损害，而不是等待实际发生损害。
3.3. “黑暗房间”悖论
在活跃推理框架方面，经常提出了“黑暗房间”问题。也就是说，如果一个生物体的总体目标是最小化不确定性（主要通过减少预测误差来实现），为什么它不只是退到一个黑暗的房间里并保持静止，因为这显然是最有效的减少外部和内部不确定性的方式。广泛接受的答案是，这些行为只在短期内减少不确定性。长期的不确定性仍然存在：寻找食物来源，规避威胁，应对季节变化，社交互动和其他高阶行为。在我们对偏头痛的描述中，黑暗房间的问题通过适应性得到解答，适应性允许在超出生物体即时环境的大范围和长期情况变化中实现稳定和规划；然而，适应性不准确的情况需要暂时回到小范围/短期的黑暗房间行为，从字面上看，表现为患有偏头痛的个体想要呆在黑暗的房间里。
3.4. 偏头痛与感觉减弱
偏头痛的基础是增益/精度控制机制，可以在更广泛的感觉减弱框架内加以考虑，从而可以将其与各种心理和身体健康状况进行对比和重叠。感觉减弱是减少自行产生的感觉信号的精度的过程。在正常功能中，其结果包括自己不能使自己发痒。感觉减弱缺陷（在非常不同的背景下）的常见心理病理后果是在精神分裂症中出现听觉性言语幻觉。在适应性中，感觉减弱促使通过自主反射和自愿行动解决内部预测误差，并降低自发变化的感知意识。在偏头痛中，对内部感知和相关信号的无差别广泛增加可以被认为是感觉减弱的丧失，迫使通过更新内部预测模型解决内部预测误差。因为偏头痛的所有内部和外部感知信号在某种程度上都是当前或过去的适应性和/或运动行为的结果，所以偏头痛是一种感觉后果不减弱的状态，因为它们没有被充分准确地预测。感觉减弱的丧失特别符合偏头痛症状在进行体活动期间立即加剧的典型特征。
3.5. 偏头痛在青春期的高发期
虽然偏头痛确实发生在儿童中，通常伴有明显的胃肠特征和较轻的头痛，但高发期是青春期。在这里，我们简要考虑可能的原因。首先，并非特定于我们的模型，偏头痛明显受到某种生理（和环境）状态变化的触发，而青春期是生命中此类变化率最高的时期，包括性激素、昼夜节律、快速生长、个人认同的变化以及社会行为和自我意识的变化。更具体地说，我们已经将偏头痛视为在能够忽略环境某些部分而关注其他部分的系统中发生的响应（通过选择性注意力）。正是这种上下文的敏感性，尤其是减弱感觉信号的能力，使得内部预测误差得以在意识到足够低的程度下持续累积，从而导致偏头痛发作的可能性较高。此外，青春期和工作年龄成年人生活的增加复杂性（即不可预测性）和社交互动，给适应性反应增加了额外的压力。在儿童中，可能情况是较低的减弱内部感知信号能力意味着内部预测误差更快地达到了意识层面，可能导致对体征症状的经验门槛降低，但降低了内部预测误差触发全面偏头痛发作的倾向。类比来说，系统（如适应性）被比作初学者和有经验的驾驶员；初学驾驶员缺乏与驾驶相关的完善预测系统，并在对各种事件做出反应时面临较高的预测误差率，即使是更高级的驾驶员也会预测到。相反，有经验的驾驶员很少出现预测误差，因为他们预期大多数事件和情况。然而，对于初学者来说，罕见和不可预测的事件很容易被注意到，而有经验的人在注册这些罕见事件时表现得更糟糕，并且当他们真正发生时会感到更大的惊讶。类似地，我们认为适应性系统的上下文敏感性在有效限制日常误差方面是成功的，但存在“盲点”，使得偶尔会发生较大的错误，而偏头痛就是这种情况的一个重要后果。
3.6. 多样化的偏头痛表现及偏头痛先兆
偏头痛不一定需要在每个内感知和外感知模式中都表现出增加的增益，而且亚皮质增益控制机制可能仍然具有一定的地形和模态特异性。因此，特定个体或发作中临床症状的特定范围和平衡可能取决于被激活的特定神经解剖学和神经调节系统的细微差异，以及触发发作的特定类型的IPE和更广泛的环境。换句话说，这可能取决于涉及特定IPE的跨模态连接网络，这反过来确定了增益/精度增加和感觉衰减减少的感知空间。
大约有20%的偏头痛患者会出现先兆，其特征是正性知觉的扩散波（额外的感觉，如在视野中迁移的闪烁锯齿光）后跟着负性局部神经症状（感觉减退，如失明），据认为是由皮层蔓延性去极化后跟着的蔓延性抑郁引起的。在我们的模型中，偏头痛先兆代表了与上述描述中相同类型的生理控制机制，但在不同的神经解剖学反馈环路中运作；与首先在亚皮质结构中的IPE和增益控制中心之间发生的正反馈循环不同，它最初在感觉皮层和调制中心之间展开。无论哪种情况（偏头痛或先兆），潜在的过程都是对持续IPE的逐渐放大，导致进一步增加IPE的正反馈循环，最终达到悬崖边缘，并触发一波皮层蔓延性去极化/抑郁。
4.第3部分:偏头痛的神经生物学在前面的章节中，我们已经解释了非稳态调节的原理及其对分级故障安全调节系统的需要，并描述了这些如何与偏头痛的临床阶段相一致。在本节中，我们概述了这些变构过程的一个假定的生物学实现(图3 ),并解释了它是如何与偏头痛的神经相关性的证据相一致的。
4.1. 功能神经解剖学
偏头痛患者大脑活动中最显著和一致的变化是下丘脑的过度活跃（Stankewitz et al., 2021; Denuelle et al., 2007; Maniyar et al., 2014）。这种活动在先兆期逐渐增加，然后在偏头痛发作期保持高水平。我们解释这些变化为中间层次IPE的逐渐积累，下丘脑是大多数自适应调节模态的关键中心。后部岛叶包括主要的内感知皮层，显示出不同的时间模式（Stankewitz et al., 2021），在先兆期内与下丘脑的功能连接不断增加，但在偏头痛发作开始时下降。前岛叶是自适应调节控制的关键枢纽，涉及内感知、显著性评估和自主控制，包括调节相关的预测误差响应，因此可能是负责整合和管理这些多样功能所需的多模式预测的关键中心，与前扣带皮层承担类似角色。虽然前岛叶在偏头痛发作期间没有表现出过度或不足活跃，但也显示出类似改变的功能连接配置。前扣带皮层在偏头痛发作前和期间显示出活动增加，很可能反映了预测误差水平的增加。增加的连接表明这些区域之间的信息传递增加，包括上行下丘脑预测误差到达皮层和/或下行改变到下丘脑水平的预测的精度增加。这些在先兆期出现，作为通过促使适当的自主行为来解决自适应需求的驱动的一部分。相反，在偏头痛发作期间，相对于岛叶和扣带皮层活动的相关性较低，表现出相对较低的皮层对自适应的控制（即向下丘脑驱动的稳态的转变），这在下丘脑的过度活跃中得到了体现。在偏头痛发作期间，丘脑和脑干区域的自发性过度活跃也是可见的（Maniyar et al., 2014; Coppola et al., 2016; Weiller et al., 1995），这表明在感觉处理的中间水平上广泛增加的精度/增益是偏头痛的关键过程之一。
4.2. 中枢神经调节物质
在发作之间（即间歇期），易患频发偏头痛的人对外部刺激显示异常的生理反应，伴随的临床症状包括嗅觉过敏和光过敏（Judit A. et al., 2000）。这些异常已经在视觉方面得到了表征，其中出现了对重复刺激的正常响应降低失败，以及在听觉模式中对较响的声音响应幅度缺乏通常的衰减。这些现象通常被解释为中枢5-羟色胺活动的缺陷，尽管其他神经调节物质如多巴胺也影响这种类型的反应习惯化（De Keyser et al., 2021）。这些异常在先兆期中变得正常，而在偏头痛发作期间保持正常（或可能超出正常）。我们将这解释为间歇期5-羟色胺功能不足的表征，以及在偏头痛发作前和期间朝着正常或过度功能的转变。虽然5-羟色胺在感觉处理中的统一作用尚未得到确定，但我们推测它可能促进基于感觉输入的感知预测的更新，部分原因可能是由于预测误差导致的感觉精度增加。
偏头痛发作期间感觉反应的增加衰减也可能部分归因于此时多巴胺作用的减少。值得注意的是，易患偏头痛者在间歇期对多巴胺的过敏反应，导致表现出与先兆期特征相似的症状（DaSilva et al., 2017; Akerman and Goadsby, 2016）。虽然多巴胺释放在偏头痛发作前可能会增加，但中枢多巴胺释放在发作期间已经发现下降（DaSilva et al., 2017）。因此，多巴胺的下降可能是一个悬崖边缘现象，导致先兆和发作阶段之间的过渡，否则这两个阶段在亚皮质活动和5-羟色胺功能指标方面基本上是难以区分的。
其他可能会急剧下降以开始发作阶段的神经调节物质是去甲肾上腺素和/或乙酰胆碱。这两种物质在维持注意力焦点和感觉输入的锐度（或特异性）方面发挥作用，并因此有助于平衡先兆期的广泛感觉增益。从这种抑制中释放出来可能会催化偏头痛发作。将去甲肾上腺素作为发作时间的决定因素似乎是有利的，因为在急性压力或威胁期间其水平将得到维持，随后其下降引发的偏头痛发作将会在那段时期结束时进行，那时进行行为撤退将是最安全的。我们注意到，去甲肾上腺素再摄取抑制剂有时作为偏头痛的预防药物是有效的。
4.3. 外周神经调节物质
除了中枢单胺能活性急剧下降的替代或附加解释外，偏头痛发作本身可能是当精密度或增益增加达到外周水平时触发的。已经确定了偏头痛患者外周5-羟色胺系统的异常，尽管其总体增加或减少存在争议。此外，抗多巴胺药物在治疗偏头痛发作的疼痛和自主神经功能失调方面的效用很难用其中枢作用来解释，但可以用抑制多巴胺的外周作用来解释。5-羟色胺还影响CGRP的释放，近年来，CGRP已成为介导偏头痛发作的疼痛感和其他敏感性的关键因素（Wattiez et al., 2020），并且在感觉器官中也广泛分布（Mai et al., 2014; Blixt et al., 2017; Le Prell et al., 2021b）。我们注意到，虽然曲普坦类药物，即5-羟色胺1b/d受体激动剂，对急性偏头痛疗法很有用，但据认为其通过抑制外周CGRP（见下文）起作用，并且选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）在偏头痛预防中几乎没有临床益处。CGRP在自发性偏头痛发作期间上升，给予它会引起偏头痛发作，并且阻断其作用可以预防和治疗偏头痛发作。我们的模型与CGRP的“最终共同途径”位置一致，并且可能表明在系统水平上，其作用是以一种地形和时间广泛的方式增加外周水平未解决的IPE的精度。
4.4. 偏头痛先兆
先兆在偏头痛患者中占显著少数，被认为是皮层扩散性去极化/抑制（CSD）的结果，尽管这只在动物中观察到。在发作期间，易患偏头痛的人们有视觉中心周围抑制增加（Battista et al., 2011），这是视觉皮层大面积受到刺激时发生抑制（或兴奋的减弱）的表现，以及更广泛的视觉整合缺陷，如跨多个视觉元素的一致运动的检测（Battista et al., 2010）。虽然尚未研究在偏头痛的先兆期和发作期中，中心周围抑制如何变化，但如果中心周围抑制一直处于过度活跃状态以补偿下层增益的增加，那么可能会出现急剧的中心周围抑制下降。因此，在皮层已经持续接受过多输入的区域中急剧失去抑制可能会引发自发性去极化的开始，从而引发偏头痛的先兆。一旦开始，先兆可以通过多种途径迅速触发偏头痛发作的其他方面，包括通过产生进一步的预测误差来驱动偏头痛，通过直接激活三叉神经血管系统，和/或通过失去中间水平预测误差的皮层抑制。
5. 部分 4：我们模型解释的偏头痛特征
5.1. 偏头痛的“好处”
尽管先前的模型往往将偏头痛仅描述为我们感觉系统的一个不可取或无法避免的缺陷或局限，某些个体容易受到其影响，我们的模型强调了偏头痛生物学和偏头痛发作本身的几个好处，包括为什么它在进化上的保守程度高于仅仅是一个“障碍”的倾向所能预期的水平，并且也解释了在人群中拥有不同的个体偏头痛倾向的好处。
5.2. 在偏头痛倾向上进化上保守的差异
由于IPE是对恒态失效的提前预测器，因此它不是一个完美的信号，而是受到其灵敏度和特异性的限制。偏头痛发作被触发的IPE阈值取决于虚阳性（未预期的恒态失效情况）和虚阴性（不必要地触发偏头痛发作）的发生率。这在很大程度上可能是由基因决定的，在人群水平上，拥有一系列阈值的个体似乎是有利的，以减轻整个群体陷入同样的生理威胁或伤害的风险，或者同时（可能是不必要地）从特定情况中撤退。我们还推测现代生活的某些方面（例如人工光源、混乱的睡眠-清醒节律和多重竞争的注意力需求）更可能将大脑推向恒态控制的边界，而不是通过大多数人类进化时期所遇到的情况。
5.3. 周期性和慢性偏头痛
尽管许多偏头痛患者偶发发作，但在某些患者群中，偏头痛已被描述为一种自发周期性的脑疾病。这可能与临床分类中称为高频周期性偏头痛（即每月8至14天的与偏头痛相关的头痛日）在一定程度上相符合，但我们在这里更多地指的是发作的自发性发生（而不是“触发”），而不一定是这些发作的频率本身。此外，有相当一部分患者经历慢性偏头痛，头痛或明显的偏头痛发作持续发生在大多数日子，许多情况下伴有持续的恒定的背景头痛。在本节中，我们概述了周期性和慢性偏头痛如何从偶发发作中产生。
5.3.1. 周期性偏头痛
正如我们讨论过的，某些大脑反应，如对重复外部刺激的适应，在发作期和发作间期表现出不同的行为。如果类似的大脑反应模式也发生在内部刺激上（尚未经过实验证明），那么这就可以解释偏头痛如何变得周期性和自发性。在偏头痛发作期间，内感刺激信号被体验为特别强烈（由于中低水平的增益增加），在皮层水平上存在感知增强（基于感觉信号的内部模型更新）。这通过将生理状态稳定到设定水平，从而在短期内降低IPE是有效的。然而，可能由于关键神经调节物质的消耗，发作后可能会发生相反的模式，即中低水平的增益降低，皮层水平的感知减少（即预测更新）（通过间发期观察到的感觉适应缺陷表明此降低的感知）。这实际上导致了一种内感觉低敏状态，由于更不准确的恒态模型和对错误的高水平意识减少，导致IPE的积累。如果内感觉的神经调节控制恢复到正常水平而不发生过多的IPE，那么系统就会恢复到基线状态；然而，如果IPE得到足够的积累，那么当增益控制恢复到正常水平时，IPE已经超过了另一次偏头痛发作的阈值。因此，与其围绕内感知的稳定平均增益水平运作，不如将系统在内感觉敏感性（即偏头痛）和低敏感性之间的状态之间振荡。尽管最佳的长期运作模式应该是持久的恒态，但基于可用的恒态模型而言，最佳的替代方案变成了这种周期性的生理调节形式，其中大部分时间优先考虑灵活的行为和意愿目标，但无法在长时间尺度上保持恒态准确性，因此出现了离散的相对恒态强制期以恢复恒态准确性并实现类似的净效果。
5.3.2. 慢性偏头痛
在某些情况下，生物体的特定生理结构、恒态模型和外部环境的组合不允许大部分或任何时间内无限制的自主活动。这可能是由于诸如生理疾病或恶劣的外部环境等不寻常的应激因素。然而，在其他情况下，唯一需要超出寻常的是恒态模型的准确性发生足够的崩溃；如果情况达到了所有行动都与高水平的不可简化的不确定性相关联的地步，那么最佳的反应就是限制允许的行动量本身。因此，在慢性偏头痛中，持续或非常频繁的低级别偏头痛症状可以被视为对生物体允许的活动或刺激量的“节流”，从而将IPE限制在安全水平，尽管仍然是升高和令人不愉快的水平。一旦偏头痛状态持续了足够长的时间，事实上，依赖偏头痛过程来解决IPE，而不是生理原因和效应之间的准确学习关联，会降低恒态模型的准确性，从而使慢性偏头痛状态得以延续。因此，感觉衰减进一步减少，因为变化被感知为不太自发产生。此外，由于IPE的增加和IPE上的精度增加之间的正反馈循环持续在中等持续水平上（称为中枢敏感化），因为增加的IPE已经变得不可简化。这一描述与基于过多恒态负荷的慢性偏头痛的描述是一致的，后者通常被理解为在生物体的生理系统上提高基线应激水平的累积后果。如果将“压力”特指为IPE，“基线”指的是不可简化的组成部分，那么“恒态负荷”就等同于不可简化误差的后果。鉴于我们已经论证了偏头痛的作用可以理解为在促进随后持久性减少的过程中造成瞬时IPE的增加（即它涉及增加压力以减少压力），很容易看出，如果随后的减少没有发生（例如，如果IPE已经降到了其不可简化的水平），那么偏头痛可能会持续地触发，仅仅是因为偏头痛本身造成的压力。
5.4 自由能量和热力学能量
主动推理通常使用大脑的自由能量原理表达（Friston et al., 2006），这受到了物理学中自由能量概念的启发，但指的是信息而不是热力学意义上的变分自由能量。效率简单地是自由能量的最小化。有自由能量的替代表述（在形式上相同但有互补解释），其中最有用的是自由能量等于复杂度减去准确性（或者，复杂度加上不准确性）。不准确性简单地是预测误差，而复杂度反映了在提供数据准确描述时所使用的自由度（即在处理感觉证据时更新先验信念的成本）。至关重要的是，与所需的信念更新相关联的热力学成本，这意味着变分和热力学自由能量共享相同的极小值（Sengupta et al., 2013）。简而言之，在恒态调节的背景下，变分和热力学自由能量之间的区别不一定存在。
自由能量分解为准确性和复杂度反映了生理学的层次控制水平；较高层次（目标导向或恒态）的功能与高复杂度相关联，只有在低层次层次的准确性（即较低层次的IPE水平）较高时才被许可。相反，当高层次恒态的复杂度成本超过它所提供的准确性增益时，会启动低层次的内稳态反应。
特定脑区域的活动程度与它正在进行的计算直接成正比，而这又取决于它必须解决的信息自由能量（或预测误差）的量。这种计算活动在热力学意义上需要物理能量，因此与信息自由能量密切相关。这里的平行可能就到此为止了，或者物理能量（例如ATP的可用性）对大脑活动施加了限制，并且达到或超过这个限制作为偏头痛发作的物理触发器，因为来自未解决IPE的过度信息自由能量的累积。例如，在偏头痛视觉前驱期的情况下，如上所述，最初的皮层水平抑制丧失可能源于局部神经能量耗竭，最初表现为局部抑制的丧失，随后通常是兴奋性的丧失（导致偏头痛视觉前驱期的阳性和阴性症状）。在偏头痛视觉前驱期之外，超载关键脑区解决预测误差的能力可能作为一个悬崖现象，导致IPE的快速升级，和/或局部神经能量缺乏的内感知可能构成触发偏头痛发作的另一个IPE源。
5.5 偏头痛触发因素与前驱症状
在偏头痛领域，一个持续争议的问题是区分偏头痛触发因素和偏头痛早期症状（Karsan et al., 2021）。例如，患者报告偏头痛发作前暴露在强光下，可以合理地解释为证据表明光作为偏头痛触发因素，或者光过敏是偏头痛的早期症状。有一些证据表明，在同一人群中，同样的感觉方式既可以作为触发因素，又可以作为早期症状（Casanova et al., 2022）。在我们对偏头痛的解释中，这种二分法消失了，因为特定的感觉方式不仅能够充当触发因素和早期症状，而且实际上预计会以这种方式行事。我们提出，偏头痛的起始事件是一个或多个特定感觉方式内的预测误差，导致对这些感觉方式的增强增益/精度（即正反馈循环），随后跨模态传播。因此，可以推断，一个人最容易形成这些正反馈循环的感觉方式，既是产生偏头痛发作的感觉方式，又是早期增益增加最为强烈的感觉方式。
5.6. 偏头痛与内感知
从对偏头痛的这种解释中得出的一个关键观点是内感知的基本重要性，作为恒稳的传入支路，它可能决定个体易患偏头痛发作，并作为一种非药理学手段用于预防偏头痛；通过提高内感知能力、更好地利用现有的内感知能力，和/或减少对内感知监测系统的需求，可以预防偏头痛。
内感知通常分为三个领域（Garfinkel et al., 2015）：内感知敏感性，即对内感知信号感知程度的主观感知；内感知准确性，即正确感知内感知信号的客观能力（心跳计数是最常评估的指标）；内感知意识，即自我感知和客观确定的内感知准确性之间的元认知对应。
虽然个体的触发因素、阈值、频率和偏头痛的临床特征可能受到许多其他遗传和其他影响，但我们认为这些内感知特质可能在决定偏头痛频率方面很重要。如果内感知敏感性指示出对内感知预测误差有更高的增益或精度，可能会与偏头痛频率呈正相关，导致更多的预测误差水平超过触发偏头痛的阈值。另一方面，如果对身体状态（即在皮质水平上）更高的意识感知意味着恒稳需求在较早阶段得到解决，从而防止在较低层次的等级中逐渐积累预测误差，则可能与偏头痛频率呈负相关。另外，更高的内感知准确性可能有助于通过形成更准确的恒稳预测来预防偏头痛。最后，还可能存在更具体的联系，即我们新提出的另一种内感知能力，内感知预测能力（即关于未来内部身体状态的期望的准确性），可防止偏头痛发作。女性的内感知准确性显著低于男性（Prentice and Murphy，2022）（尽管这取决于内感知的模态和任务），这提供了对女性偏头痛发病率比男性高三倍的可能解释或贡献因素之一。令人惊讶的是，据我们所知，目前没有研究探讨内感知与偏头痛的关系，因此这些可能的关系目前是推测性的，但很容易通过未来的研究加以验证。
从治疗角度来看，如果偏头痛与内感知缺陷相关联，那么内感知训练可能有效地帮助预防偏头痛发作。这符合越来越流行的框架，即将偏头痛视为不纯粹的生物医学障碍，而是与更广泛的生物心理社会网络交织在一起的一种状态（Rosignoli et al., 2022）。通过与听觉音调同步训练内感知准确性已经在焦虑状态中显示出益处（Sugawara et al., 2020），如果发现内感知准确性存在缺陷，这种方法可能有助于治疗偏头痛。此外，如果偏头痛仅与对内感知信号的监测不足相关，则更直接的策略可能包括定期提示监测内部状态。这种方法类似于正念，有少数小型研究显示，正念在减轻与偏头痛和整体症状负担相关的次要指标方面有一定改善，但并不能减少偏头痛发作的次数（Wells et al., 2020）。身体定向治疗中的正念意识（MABT）是一个更为微妙和个性化的心理治疗框架的例子，用于促进内感知意识及其与自我和健康状态的整合，包括识别、获取和评估内感知感觉（Price and Hooven，2018），尽管这尚未应用于偏头痛。还提出了更广泛的内感知干预措施，包括MABT、呼吸操纵迷走神经刺激（VNS）以及综合方法（Weng et al., 2021）。VNS已经在多项试验中应用于偏头痛预防，特别是耳部应用在减少偏头痛天数方面显示出一定效果（Song et al., 2023）。如果VNS的有效性部分归因于其对内感知推断的影响，那么确定其特定机制可能有助于开发更有效的VNS治疗方法，并/或找到其他实现类似内感知变化的方式。这些问题已经从主动推断的角度在其他地方进行了讨论（Ainley et al., 2016; Corcoran et al., 2020; Duquette, 2017; Fotopoulou and Tsakiris, 2017; Peters et al., 2017）。
这些可能的未来治疗途径与现有的临床建议一致，并在此基础上进行扩展，即：1）更多地过着“正常”生活，减少内感知预测误差；2）逐渐增加“耐受力”，即预测能力。后者应在偏头痛阶段之外进行，以解决例如运动既是诱因、加剧因素又是预防措施的情况。
5.7. Psychological links
心理病理学与偏头痛之间的联系已经得到充分确认，例如焦虑（Karimi et al., 2021）和过去的情绪创伤（Brennenstuhl and Fuller-Thomson, 2015）都会增加未来偏头痛的风险。关于这两种情况的常见风险因素或后果，已经提出了压力、肌肉紧张和/或血清素缺乏等机制解释。然而，根据对偏头痛的这一解释，我们提出了一个更直接的因果联系。情感的具身模型提出，情感感觉被感知为身体内的内脏感觉，并且依赖于内感知来正确识别和处理它们。情感在身体内的空间映射已经被描述出来（Nummenmaa et al., 2014），而且有证据表明内感知训练可以改善焦虑症状（Sugawara et al., 2020）。我们提出了三种关于内感知如何在焦虑和偏头痛之间的联系中充当中介或共同因素的替代或互补解释。1）焦虑的体感误差理论（De Preester and Manos, 2018）提出，引发焦虑信号是预测和感知的身体状态之间的不匹配（即内感知预测误差），这可能导致不愉快的感知，促使负面反应和学习的关联。因此，增加的内感知预测误差水平可能会驱动焦虑和偏头痛。2）与某些心理病理学相关的不愉快内感知信号可能导致注意力（即增益或精度）的补偿方向远离内感知模式，从而造成内感知准确性或意识的缺失（Schaan et al., 2019），这允许更多未被察觉的内感知预测误差积累，进而引发偏头痛。3）特质焦虑已被证明与减少前扣带回皮质对于减弱令人惊讶或潜在威胁的任务无关干扰刺激的能力相关（Bishop, 2009; Bishop et al., 2004）；在我们的框架中，这相当于允许多样化和多模态的感官预测误差在皮质水平上无法受到限制地持续存在，从而通过皮质下增益增加来解决它们。需要注意的是，这些解释中没有一个必然意味着增加偏头痛倾向总是不好的，因为在面对潜在的威胁或伤害时降低撤退行为的门槛可能是一种从以往创伤中“学习”的方式。然而，过度时，由此产生的偏头痛可能是进一步的痛苦、困扰和焦虑的原因。
5.8. 预防偏头痛的药物治疗
我们的模型并没有突出现有预防性药物的以前未知的药理作用，但确实提供了一个共同的框架，用于考虑它们的作用水平和类型。口服预防治疗的三个主要类别是抗抑郁药、抗惊厥药和降压药，而注射治疗则作用于外周神经或突触。虽然我们强调了血清素在偏头痛中的作用证据，但选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）只有微弱的预防效果，而血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）效果更强，突显了这两种神经调节剂系统的重要性。我们认为这些神经调节剂是控制层级精度/增益的关键因素，因此稳定它们的水平应该能够防止进入偏头痛状态。贝塔受体阻滞剂和血管紧张素受体阻滞剂都能减少交感神经系统活动，我们认为自主神经张力的改变可能构成了一种自身的IPE形式，以及调节其他感觉和行动的处理方式：在一系列IPE中以更广泛和更上下文敏感的方式起作用。此外，我们推测高交感张力可能会导致IPE的积累，而随后的下降突然消除了延迟偏头痛发作的稳定作用。因此，限制交感活动的峰值并稳定其水平应该有助于预防偏头痛发作。抗惊厥药具有神经元膜稳定性，这可能限制神经元的反应，有效降低它们能够编码的IPE水平。最后，也很重要的是，阻断外周神经活动（例如，使用肉毒毒素、神经阻滞或抗-CGRP单克隆抗体）阻断了我们认为是偏头痛过程的最终和共同阶段：即，将精度/增益增加传输到外周以及随之而来的有害的过敏性。一方面，这可能是在最大比例的病例中有效的方法，因为它针对的是一个最终的共同途径。另一方面，它可能在较少影响偏头痛潜在的更广泛的系统行为方面，因此在治疗停止后实现持续缓解的能力可能更有限，除非它有助于打破持续的外周过敏化循环。偏头痛患者通常采用的行为措施，例如避免外部刺激或佩戴深色眼镜以减少光强度，也可以被视为与阻断外周神经活动具有类似效果，即减弱感觉输入。然而，由于随后的中枢代偿，这些措施的受益持续时间可能较短。
偏头痛患者常采用的行为措施，例如避免外部刺激或佩戴深色眼镜以减轻光强度，也可以被视为与阻断外周神经活动具有类似效果，即减弱感觉输入。然而，由于随后的中枢代偿，这些措施的受益持续时间可能较短。
5.9. 安慰剂反应
由于安慰剂反应基本上是由对症状改善的预期所致，我们在这里考虑了对偏头痛模型的匹配的安慰剂效应的影响 - 作为一种预测处理障碍。首先，我们考虑到安慰剂止痛作用的已知介导因素，主要是内源性阿片受体系统的激活，它具有与外源性阿片类似的效果，包括使用纳洛酮等阿片受体阻滞剂可以使这种效应消失。此外，一系列其他神经内分泌和免疫作用可以被基于线索的预期所激发，前提是它们以前曾经受过物理诱导剂（例如药物）的条件化。考虑到这一点，偏头痛中的安慰剂效应可以起到安慰剂止痛作用，或模拟各种内源性或外源性过程的作用。更具体地说，针对预测处理，安慰剂效应已经以至少三种与我们模型相关的形式进行了解释。首先，安慰剂效应可以被认为构成高级先验，这些先验产生自上而下的预测（例如非偏头痛状态），并根据这些先验塑造感知和行为。其次，先验信念塑造了我们的大脑如何采样感官证据（关注或增加对与确认这些信念相关的感官输入的精度，并忽视那些与之相矛盾的输入，即通过感觉衰减），这意味着特定偏头痛相关症状改善的预期将导致对与这些症状相关的感官输入的响应性降低。最后，正念注意力可以被视为一种安慰剂效应，其中感官信号（包括内部感觉）被注意，而不会带有对其含义或可取性的偏见。随后，消除了对内部感觉信号的负面联想，可能使这些信号能够更准确地进行监测 - 并且可以更正确地推断其来源 - 而不是在与偏头痛过度倾向相关的内部感觉处理紊乱状态中。
5.10. 与其他自我调节障碍的关系
我们的偏头痛模型与顺应性和主动推理框架非常契合，与许多其他常见症状和疾病一起，这些症状和疾病也已被证明与偏头痛具有流行病学关联。这些包括纤维肌痛（Vij等人，2015年）、慢性疲劳（Lau等人，2015年）、慢性广泛性疼痛（Stuginski-Barbosa等人，2012年）、肠易激综合征（IBS）（Wongtrakul等人，2022年）、姿势性直立性心动过速综合征（POTS）（VanderPluym等人，2018年）和功能性神经疾患（FND）（Arbabi等人，2022年）。首先，总体观察是，一般来说，这些疾病的特征是症状的强度过度、自发性、频繁性或持久性发作，而在更有限和依赖于环境的情况下，这些症状对个体显然是有利的。例如：急性疼痛对于防止组织损伤的发生或加重是至关重要的，而慢性疼痛是令人痛苦和致残的；急性疲劳鼓励休息和康复，以促进长期时间尺度上的优化功能，而慢性疲劳则是致残的；急性胃肠刺激是排毒和消除感染的重要部分，而肠易激综合征则是令人不快的，影响功能。我们的模型是第一个将偏头痛放入这一方案的模型，展示了在某些情况下，将偏头痛视为一种保护性反应对个体的益处，同时也认识到偏头痛可能过度，或成为自身维持的疾病。
接下来，我们考虑为什么一个这样的症状作为疾病状态的一部分发生时，会增加其他症状进入类似疾病状态的风险。虽然全面的说明需要一系列的论文，但我们在这里强调一些通用的关联原则。首先，存在共享的风险因素，包括遗传敏感性特征、过去的不良事件、身体健康、当前生活压力和睡眠等恢复过程的质量。这些情况也共享共同的症状，形式包括增加的有害敏感性和/或减少的自愿行动，并且可能共享潜在的促成机制，例如感觉衰减的失败。此外，另一种相关症状的不良症状可能作为引发其他紊乱症状状态的额外应激源。此外 - 类似于我们在偏头痛中关于阿什比原则的声明 - 其他相关的症状状态也是变化的减弱器，即通过无法充分回应不可预测情况来简化个体与环境的互动。通过重复或持续地进行这种方式，在长期内它们可能同样减少了个体的反应变化，增加了未来发生进一步类似症状状态的可能性。在主动推理框架内，所有这些症状都旨在减少个体在某些系统、尺度和时间范围内所面临的不确定性，但当它们的发生造成了在更大范围或时间尺度上不确定性的净增加时，它们就会变得紊乱。
图4. 表示性生理变量（血糖）的示例预测和实际时间序列以及有偏头痛和无偏头痛时的调节。身体可以在一系列不同的生理状态下高效运作（红色曲线），如果这些状态可以通过足够准确的预测（蓝色曲线）来预测（颜色渐变），则可以包括进入次优状态的时间有限的偏离。预测的准确度（预测的精度以浅蓝色表示，表示为其倒数，即方差）。两个主要面板说明了解决预测误差的不同机制（橙色箭头），在与第2框中描述的类似情景中，个体晚餐晚了，吃了比平常更甜的东西，随后晚了午餐的情况下。A：如果没有偏头痛发作，或者个体的偏头痛阈值很高，则他们会通过纠正行动来应对预测误差，但是从一个不断变化的状态中进行反应，这可能会使其难以将其状态与其预测重新对齐。在这个例子中，个体继续工作，吃了一个晚餐，到那时他们更饿了，再次吃了一些更甜的东西，这次是更多的。然后，他们在通常的晚餐时间不饿，稍后吃了一点点零食。然后，他们在夜间感到饥饿，并且早早地醒来吃早餐。由于疲劳和不正常的节奏，他们随后吃了一系列小吃，这产生了一个变化多样且不稳定的持续预测误差模式。B：如果偏头痛由预测误差的增加而触发，则神经调节变化会使预测误差的精度高，导致撤退行为和食欲丧失，并且预测的精度低，导致预测状态向实际状态漂移。预测误差的解决速度较慢，并伴有暂时的不舒适症状和功能限制，但是预测和感知状态的稳定收敛使得随后可以恢复可预测的例行程序和预测准确性。为简单起见，只考虑了一个生理变量，并且在没有偏头痛的情况下未描绘根据预测误差的改变。将这些复杂性纳入考虑将导致比A中所见的预测误差更大的波动，从而增加顺应性负荷，降低效率，并增加进入危险生理状态的可能性。
6. 第 5 部分：可检验的假设
主要的进展在于总体框架描述了偏头痛的系统级原因和结果。我们将这与特定的假设性神经生物学过程联系起来，只要目前的证据允许，就会在目前缺乏确凿证据的领域进行一定程度的推测。因此，这里提出的一些声明方面不可避免地会有一些不准确之处。关键问题在于所描述的整体的顺应性系统行为是否与我们提出的相符。我们在这里提出了一些可供检验的假设，这些假设可能支持、反驳或完善这些声明。
6.1. 计算建模
理想情况下，应该创建一系列顺应性计算模型，基于竞争性假设，并根据实证行为和/或生理数据进行拟合。尽管可能性存在，但鉴于所涉及的系统的广度和复杂性，这似乎还有一段路要走。然而，一个简化的原理验证模型似乎是可以实现的，基于有限数量的感觉模态和分层水平，以及两种关键类型的增益控制（高级和具体的，与低级和广泛的）。
6.1.1. 内感觉诱发反应研究
由于我们的声明可以被视为一种广泛作用于内感觉模态的感觉衰减，因此这些可以通过内感觉诱发反应范式进行测试，我们预测会观察到与外感觉刺激相似的发现，包括失去重复抑制和在奇异范式中的“标准”和“异常”反应之间的差异消失。此外，这些变化应该随着偏头痛周期的演变而逐渐发展，符合我们的假设。这样的研究比听觉或视觉刺激更具技术挑战性，但仍然是可能的。
6.1.2. 动态因果建模（DCM）
作为计算模型和测量脑部反应之间的中间地带，DCM研究可以比较基于它们相对于解释观察到的脑活动模式的相对性能的替代模型或假设。针对我们的假设，DCM研究可以通过偏头痛周期内内感觉和/或外感觉脑反应的DCM研究来描述这些在基础层次上的分层增益控制参数。
6.1.3. 跨模态增益
我们的核心观点之一是，前兆阶段和偏头痛发作是由长时间的内感觉或外感觉刺激引起的，并且在感觉模态内和跨感觉模态中都表现出增加的感觉增益。这提出了一个明确的可测试假设，即频繁发作偏头痛的患者与对照组相比，在一个感觉模态中反复刺激后，在多个感觉模态中表现出增加的增益。
6.1.4. 内感觉特质和状态
我们已经强调了几种潜在的内感觉缺陷可能与增加的偏头痛频率相关联，这些可以很容易地进行测试。这些包括增加或减少内感觉感知能力，降低内感准确性，和/或内感预测的特定缺陷。除了将这些与偏头痛频率联系起来外，这些测量还可以在偏头痛周期内纵向跟踪，以更好地建立因果关系。
6.1.5. 可预测的触发器
如果我们的假设是正确的，那么偏头痛触发器在它们产生预测错误的程度上起作用。这可以通过经验评估，例如将偏头痛患者暴露于具有不同程度可预测性的等效外感或内感触发器中。此外，帮助偏头痛患者更好地预测触发器及其内感后果，可能有助于调节生活方式干预（如定期锻炼）的好处，甚至可能成为明确治疗方法的基础。
7. 结论
基于对顺应性系统理解的最新进展，以及它们根据主动推断原理的运作方式，我们强调了它们固有的复合和灾难性错误的倾向，这使得必须有一个早期预警系统，我们认为该系统将内感知预测错误作为可能即将发生的顺应性失败的信号。我们展示了这样一个故障安全机制的行为是如何通过增加广泛投射的皮层下增益系统而与偏头痛的触发器、临床特征和神经相关物相一致的。通过这样做，我们提出了一个正式的框架，其中偏头痛是一种适应性和有益过程的后果（一种“防御”而不是“攻击”），并展示了内感知如何在频繁发作偏头痛的个体中具有极高的相关性，是一个新颖的研究和治疗途径。我们的模型的验证、改进和利用可以通过检验其所导致的众多可测试假设来完成。