失匹配负波可以预测临床精神病高风险人群的预后改善

关键字：精神病 预后 脑电 失匹配负波（MMN）

精神病高风险人群的预后：或转换成真正的精神病，或高风险得以缓解，近些年来高风险到精神病的转换率呈下降趋势，而缓解率呈上升趋势，因此临床上迫切需要一种生物标记可以预测高风险人群的预后情况，从而优化医疗资源，使真正会转化为精神病的高风险人群得到早期医疗干预。来自韩国首尔国立大学的研究人员Minah Kim正试图寻找这样一种生物标记，他把目标锁定在听觉失匹配负波，通过Logistic回归发现早期MMN幅度是预后恢复的显著性预测因子。

作者通过将精神病高风险被试（140位）根据其长达六年的随访预后情况分为缓解组（n=17）和非缓解组（n=31），再加上健康的对照组被试（n=47），共三组被试，给予听觉oddball范式刺激，记录其在基线状态（病人组即患症状态，健康组即正常状态）的MMN幅度和潜伏期（n=70），并比较其差异。

高风险被试的症状和功能状态经前驱症状等级量表（SOPS）和大体功能评定量表（GAF）评定，未治疗前驱症状年限由医疗记录和与被试及家人的访谈得到。表1是三组被试在基线和随访时期的基本信息和临床特征。

表1：被试的基本信息和临床精神病高风险被试患病和随访时期的临床特征

HC,健康对照；SD，标准差；IQ,智商；DUPP,未治疗前驱症状的时长；SOPS,前驱症状等级；GAF，功能大体评定；NA,不适用的

a.在最后一个随访时间点症状缓解；

b.在最后一个随访时间点症状未缓解；

c.方差分析，如果方差不齐用独立t检验或韦尔奇t检验，分类数据用卡方分析或费舍尔精确分析

d.随访期间规定的平均日奥氮平等价剂量

e.计算从基线得分减去最后一个随访时间点得分

f.计算从最后一个随访时间点得分减去基线得分；

g.在那个时间点被随访的被试数目（百分比）

h.在随访期间被规定每种药物治疗的被试数目（百分比）

*平均差在0.05的水平上是显著的；

**平均差在0.005的水平上是显著的。

研究人员发现高风险-未缓解被试的基线MMN幅度显著低于高风险-缓解组被试和正常对照组被试，如图1a，b所示。

图1: a.健康对照和临床精神病高风险被试（CHR）分为缓解组（CHR-R）和非缓解组（CHR-NR）的总平均MMN波形。 b.三组被试在Fz和FCz电极处的MMN幅度，组中的水平线代表均值，垂直线代表百分之十到百分之九十。*代表平均差在0.05的水平上是显著的；**平均差在0.005的水平上是显著的。 c.四组被试（健康对照组，精神病高风险缓解组，精神病高风险未缓解组，精神病高风险转换组）的MMN二维拓扑图，拓扑图中的x代表6个前额中部电极，带数字的颜色条代表MMN的幅度（微伏）。

重复测量的方差分析显示基线MMN幅度存在组间，电极和年龄的主效应，但基线MMN潜伏期不存在组间，电极和年龄的主效应。后效检验发现，高风险-未缓解组的基线MMN幅度显著低于高风险缓解组和正常对照组，但是高风险-缓解组和正常对照组间没有显著性差异，如表2所示。

表2：三组被试表面电极的MMN峰幅度和潜伏期的均值和标准差

A,健康对照组；B,精神病高风险缓解组；C,精神病高风险非缓解组。

a.在最后一个随访时间点症状缓解；

b.在最后一个随访时间点症状未缓解；

c.年龄作为协变量的方差分析；

d.使用简单对照检验的后验分析的P值；

*平均差在0.05的水平上是显著的；

**平均差在0.005的水平上是显著的。

二元逻辑回归显示，Fz电极处的MMN幅度是唯一显著的缓解预测因子（Exp [β] = 0.472, [95% CI] = 0.254 to 0.877, P = .018，如表3所示）。而多元回归分析显示，阳性症状的改善能够被基线Fz电极处MMN幅度，使用的抗精神病药剂量以及教育年限所预测的，而功能提高的显著预测因子只有基线Fz电极处的MMN幅度，见表3和图2。

表3：精神病高风险降低，阳性症状和大体功能改善的显著预测子。

SB,标准β；MMN,失匹配负波；SOPS，前驱症状等级；GAF，大体功能评定；CI,置信区间。

a.后向方法的二元逻辑回归；

b.后向方法的多元回归；

c.平均奥氮平等价剂量；

*平均差异在0.05水平上显著。

图2：大体功能评定得分改变和基线MMN幅度（左）之间的相关性。Fz电极处的基线MMN幅度和前驱症状等级得分改变之间的部分相关，调整到奥氮平等价抗精神病剂量和教育年限（右）。空心环表示转变成精神病的高风险被试。

最后研究人员还尝试性地做了溯源分析，如图3所示。

图3：a.所有临床精神病高风险被试经SPM计算的失匹配负波电流源密度分布（阈值p<0.01，未校正）；左半球描述在纵向层面的左边。b. 大体功能得分改变和基线MMN在右侧颞上回（左）和额下回（右）电流源密度的偏相关性。橘黄色实心圆代表转化成精神病的高风险被试。

综上所述，本研究首次检测了基线MMN作为高风险精神疾病被试预后功能和症状恢复的生物标记可能性，观察到基线MMN幅度的确与之后的恢复，阳性症状的改善和大体功能的提高相关。我们的结果不仅表明MMN是高风险精神疾病被试疾病缓解的生物标记，而且为疾病改善的重要性提供支持。尽管试图将电生理发现转换到临床的预后检测还有很大挑战，但MMN还是有可能在预后的早期预测和个体化精准医疗干预中起到作用的。

参考文献：Kim M,Lee T H, Yoon Y B, et al. Predicting Remission in Subjects at Clinical HighRisk for Psychosis Using Mismatch Negativity[J]. Schizophrenia bulletin, 2017.