JAMA DWI研究：遗传认知能力和精神病理学与大脑白质特性的联系

关键词：儿童青少年 白质纤维 认知能力 精神病理学 FSL

青春期是个体发育的敏感时期，这期间大脑和心理功能会经历较大的发展，还可能会出现多种心理健康障碍和精神疾病，这也反映了大脑在该阶段的可塑性。以往的研究者已经证明，儿童和青少年的一般认知能力和精神疾病是可以遗传的，其遗传结构部分重叠。但此时期的大脑的白质纤维连接特性是否可以作为预测青少年精神疾病的指标还不清楚。本研究旨在探讨大脑连通性障碍是否是一种跨诊断大脑表型（transdiagnostic phenotype，即白质纤维的特定模式）。

一些证据显示，精神疾病具有大量共享的遗传因素，这意味着，高发生率的精神疾病和高精神疾病得分的个体更可能具有认知障碍以及早期大脑功能受损等这些共同因素，这也突出了识别大脑表型的重要性。这些大脑白质纤维的特定模式可能在精神疾病出现临床表现之前，就可以被检测到。

为此，研究者在2009年11月至2011年11月间招募了6487名8至21岁的被试，所有被试都完成一系列认知能力测试（执行控制，工作记忆，情景记忆等），最终计算得到他们的流体智力（fluid intelligence [Gf]），作为认知能力的指标。所有被试还需完成一套由129项题目组成的问卷（可测量18种主要的临床精神和心理疾病，图1），问卷得分是精神病理学指标。研究者还采集了4450个被试的基因信息；并取得了其中883名参与者的DWI数据，但由于91名被试的图像质量问题和44名被试自身健康状况不佳，这些被试被剔除。最终对748名被试的磁共振结果进行了分析（343名女性，8.7-22.6岁，平均15.1岁）。

DWI数据分析主要使用FSL工具包完成。首先，对DWI数据进行涡流校正、转方向等预处理，进而计算FA值、特征向量值等。其次，使用bedpostX工具估计弥散方向的概率分布。再次，使用probtrackx2工具进行全脑概率追踪。以上过程均使用GPU进行加速计算。所有计算图像都转换到FMRIB58_FA模板并使用tbss_x工具骨架化。随后，使用LICA工具对8种骨架数据（fractionalanisotropy, L1, radial diffusivity, mean diffusivity, mode of anisotropy, f1,f2 and connectivity density ）进行独立成分分析，最终分解出20个独立成分。每个成分包含8个z值图，z值大小代表相应骨架数据对该成分的贡献。

对于行为量表，同样进行独立成分分析。分析工作基于MATLAB Icasso工具进行，最终分解出8个成分。为了比较，同时进行了主成分分析，并提取了第一个主成分。

结果

量表结果如下：

ICs反映了特定的精神病理症状的聚类，它们分别是：attention problems(IC1); anxiety (IC2); norm-violating behavior (IC3); psychosis positive andprodromal symptoms (IC4); depression, suicide ，and psychosis negative symptoms (IC5); mania (IC6); andobsessive-compulsive symptoms (IC7). The color scale represents item loading onthe independent components. ADHD indicates attention-deficit/hyperactivitydisorder; OCD, obsessive-compulsive disorder; PTSD, post traumatic stressdisorder.

图1.129项临床问卷的临床独立成分分析的估计成分的权重。

研究者根据他们测试和问卷的得分，将得分大于一个标准差和小于一个标准差的被试分为高分组和低分组：high Gf(n=114) ，low Gf（n=75），high mean ICA(n=115)，low mean ICA（n=76），high IC2（n=126）， high IC3（n=80）, high IC4（n=108）。

DWI分析结果如下：

（1） 大脑白质纤维连接的独立成分分析，白质纤维连接的所有成分都与年龄有关 （r=0.77，p<0.001）。这也证明了使用年龄预测脑特征的可靠性。

（2） 一般认知能力与LICA成分相关显著（r = 0.39, P < .001）。精神病理学（mean ICA）与LICA成分相关也显著（r = 0.24, P < .001）。

（3）他们证实，LICA-09的大脑模式在更严重的一般精神疾病出现较少，而认知能力较高的个体中表达得更多。

（以上结果参考图2、图3、图4及补充材料。）

图2.大脑连接的独立成分分析（LICA Linked Independent Component Analysis）与年龄，流体智力和精神疾病呈强相关。大脑白质纤维连接的20个成分（每个成分由，这8个·不同骨架图像组成）与年龄（age），精神疾病（mean ICA）和流体智力（Gf）的特征重要性分析。The scatterplotsshow the correlations between the true and predicted scores for age (B), Gf(C),and mean ICA (D) (P < .001 was considered significant; familywise error,10 000 permutations).

图3.独立成分分析的脑连接成分与认知能力和精神疾病的强相关。图A中的百分比表示的是该指标在LICA-09脑图中的贡献率；暖色和冷色是在LICA中正性和负性的权重。粉色为钩状回，紫色为下额枕束。图B与图C:各类分组的被试在年龄与具有LICA-09的大脑模式的被试的函数图。

图4. LICA的成分与一般认知能力和精神与心理疾病的相关。图4中可以看出LICA-09脑模式成分与认知能力呈很强的正相关，与精神疾病呈很强的负相关。（false discovery rate (FDR) of q = 0.05. pF indicatesfirst principal component for clinicalitems.）

基因分析结果：

基因的SNPs可解释一般认知个体差异的18%(P=.01；SE，0.09)和一般病理病理差异的16%(P = .05; SE, 0.095)。

总结

研究者指出，边缘颞叶-杏仁核-眶额（limbic temporo-amygdala orbitofrontal）通路的白质纤维连接模式可以作为精神疾病跨诊断的大脑表型。确实，额颞连接已经被证实涉及一系列的精神疾病，比如精神分裂症（schizophrenia）、行为失常（conduct disorder）、焦虑症（anxiety）等。更重要的是，所发现的这些异常模式在青少年时期已经显现，这些青少年虽未被确诊但已存在精神疾病风险。早先利用这些异常模式预测青少年患病风险，并及早预防，便是本文意义所在。

参考文献：Alnæs, D.,Kaufmann, T., Doan, N. T., Córdova-Palomera,A., Wang, Y., & Bettella, F., et al. (2018). Association of heritablecognitive ability and psychopathology with white matter properties in childrenand adolescents. Jama Psychiatry.