PTSD的心理治疗对前额皮层功能的选择性影响
暴露疗法是创伤后应激障碍（PTSD）的有效治疗方法，但心理治疗究竟如何影响仍缺乏综合的、以情绪为重点理解。来自斯坦福大学精神病和行为科学部的Gregory A.Fonzo等人在The American Journal of Psychiatry杂志上发表了一片文章，通过三种情绪反应和调节范式对长期治疗后的脑功能的变化进行了研究。
Introduction
创伤后应激障碍（PTSD）对患者的损害是长期的，但可以通过心理治疗进而治愈。一种有效的治疗方法是暴露疗法，有助于患者面对可能引起病发的创伤记忆或现实情境。使患者将安全的适应性信息与威胁结合在一起，重复的暴露会削弱患者的恐惧反应并促进矫正学习，从而减少对刺激的恐惧反应的可能性和强度。
该种疗法通过控制情绪反应（情绪调节）来改变情绪行为的范围，从初始检测和定向到情绪线索（情绪反应性）。虽然暴露疗法已经应用了几十年，但这种疗法究竟如何改变脑功能仍未可知。大部分研究的主要是利用小样本脑影像评估治疗前后某项任务中脑功能的变化（表S1），通常缺乏健康对照的比较。尽管这些研究都为特定过程中的脑部变化提供了重要结果，但这些脑部变化并没有反应出暴露疗法潜在机制。并且由于这些研究缺乏患者控制因素，所以这些变化反映了治疗干预本身还是其他因素（如时间或反复评估效应）也不确定。
本文通过评估情绪反应和调节的三个实验范例，对PTSD进行长时间暴露治疗后，对功能性大脑变化进行综合评估。将随机患者等待列表条件作为对照条件，借助符合意向治疗原则的体素线性混合效应建模分析结果。为了确定治疗相关的变化是否反映出一个脑区对另一个脑区的直接影响，在健康被试组结合单脉冲经颅磁刺激（TMS）和功能性MRI（fMRI）。通过评估对一个脑区的单脉冲经颅磁刺激是否影响另一个脑区域的激活，从而证明直接的下游影响。 TMS是一种非侵入性脑刺激技术，通过磁场刺激皮层区域以及下游靶点中增强激活，从而模拟目标区域的内源性激活，并对神经电路进行实验操作。通过静息状态功能磁共振成像，跟踪暴露治疗如何改变任务相关的神经激活。
以前的PTSD心理治疗成像研究已经观察到患者在治疗后恢复创伤记忆时前额叶激活增加，但是也有研究表明当患者回忆创伤记忆，处理负面或创伤相关的图片以及处理冲突时前额叶激活也有降低。类似地，在处理冲突画面时前扣带激活增强，而边缘结构如杏仁体和前脑岛在治疗后呈现激活降低。因此，实验结果的主要模式与提出的心理治疗机制相一致：增强前额叶激活，控制用于威胁检测和情绪诱导的边缘结构。在这些发现的基础上，预期长期接受治疗的个体在处理和检测情绪刺激期间杏仁体和前脑岛会观测到更大程度的激活衰减，而在情绪处理的所有阶段（从最初的检测和处理刺激到自动监管情绪）前额叶激活会显著增强。
Methods
1.被试，评估和筛选标准
招募18-60岁的被试参与PTSD的心理治疗研究。被试在收到完整的研究报告后提供书面知情同意书。进行基线结构临床测试以评估PTSD症状和其他诊断。
2. 行为范式
所有通过筛选标准的被试，在扫描fMRI期间进行3个任务以获取情绪反应，情绪调节和一个对照任务对应的脑区激活，此外还要扫描T1像。
情绪反应性任务：这个任务通过有意识和无意识地呈现着色后的恐惧或中性面孔图片来探索目标 - 不相关的情感反应。要求被试识别面部刺激的颜色（Etkin A, Klemenhagen KC,Dudman JT, et al: Individual differences in trait anxiety predict the responseof the basolateral amygdala to unconsciously processed fearful faces. Neuron2004）。
情绪冲突任务：这个任务通过配对恐惧与喜悦的面孔图片与与之一致或不一致的情感词来形成被试的情绪冲突和冲突适应。要求被试忽略情感词以识别图片中的面部情感（Etkin A, Schatzberg AF: Commonabnormalities and disorderspecific compensation during implicit regulation ofemotional processing in generalized anxiety and major depressive disorders. AmJ Psychiatry 2011;）。
重新评估任务：被试在两种情况下观看了国际情感画面系统的负面情绪和中性情绪图片：“look”（负面和中性情绪图片）和“decrease”（仅负面情绪图片）。在“look”试验中，要求被试体验自己的真实情绪反应；在“decrease”试验中，要求被试通过对图片的不同理解来降低图片对情绪困扰的水平（Minkel JD, McNealy K, GianarosPJ, et al: Sleep quality and neural circuit function supporting emotionregulation. Biol Mood Anxiety Disord 2012）。
静息态：被试完成8分钟的睁眼休息状态的扫描，要求被试保持身体静止，头脑清醒，眼睛专注于屏幕中的固定，放松思维。
3.健康被试的的并行TMS-fMRI映射
为了研究神经回路中对下游影响的规范模式，并展示治疗相关变化，对14个健康被试并发扫描TMS-fMRI。
4.随机化分组
在完成基线临床评估和功能磁共振扫描后，66名被试被随机分为两组：1）即时治疗组（36人） 2）等候治疗组（30人）。即时治疗组的被试随实验开始接受临床心理学家的长期暴露治疗；等候治疗组的被试要等待10周，在等待期结束后进行第二次临床评估和fMRI扫描，然后开始接受长期暴露治疗。
5.长期暴露疗法
治疗每周一次或两次，共9至12个90分钟的疗程。在第8次疗程之后患者参与DSM-IV(PCL-C)和Beck Depression Inventory-II(BDI-II)测试，若得分显示症状减轻70%以上，则患者在第9次治疗后可以选择结束治疗，或者继续完成全部的12次治疗，并在第10和第12次治疗结束后再次进行PCL-C和BDI-II测试。暴露疗法的详细内容参见附件材料的Treatment Structure部分。
6.疗效评估
在最后一次治疗后大约4周为被试进行CAPS和SCID测试，完成测试后的第二天再次扫描被试的功能和结构影像，并进行与基线扫描时相同的任务。选择这个持续时间是为了保证疗效评估之前治疗变化的巩固和症状水平的平衡。
7.任务相关的脑区激活
为了研究基线处（即与心理治疗无关）任务相关的脑区激活模式，使用FSL中的阈值化的自由聚类增强和5000次sign-flippermutation检验来分析被试不同任务的图像，显着性阈值设为FWE校正p <0.05（双尾）。然后分别在全脑和基于PTSD心理治疗相关的脑区ROI（图S1）的结构像中评估任务的影响，全脑分析仅限于来自健康被试组的概率灰质mask（>40％）；ROI包括双侧杏仁核，双侧前脑岛，前前侧中侧扣带皮层以及双侧外侧前额叶皮层（双侧下额叶，中额叶和上侧额叶）。
8.静息态大脑熵的个体分析
研究静息态功能磁共振成像中的区域脑熵，以及随治疗表现出任务相关的变化的脑区的熵也发生变化。熵是时间序列信号中各种变化模式的量度（Shannon CE: A mathematicaltheory of communication. Bell System Technical Journal 1948），可以显示潜在脑状态随时间变化范围的移位。熵也与灵活性密切相关，即在不同状态之间变换的能力。
首先对静态态功能影像进行预处理：时间切片校正，运动校正，由于心率，呼吸和白质/ 脑脊液信号造成的运动和生理混乱的强度校正，带通滤波（0.009 <f <0.08）， 6mm半高全宽高斯内核进行平滑。预处理后将全脑体素点的时间序列以及下采样数据（奇偶体素点图像平均）输入以C编译的样本熵计算脚本计算样本熵，然后将其相加以提供样本熵的复合多尺度值（Critchley HD, Nagai Y, GrayMA, et al: Dissecting axes of autonomic control in humans: insights fromneuroimaging. Auton Neurosci 2011），然后将其空间配准到MNI模板。为了控制潜在的非特异性全局效应并分离区域变化，对结果进行归一化：计算每个被试全脑平均样本熵，每个体素点的熵除以该值，然后减去1。然后将每个被试的区域脑熵值的全脑图进行组分析，以评估心理治疗对静息态BOLD信号的规律性/复杂性的影响。
9.疗效评估
我们通过使用嵌入在纵向线性混合效应模型中的MacArthur方法（Kraemer HC, Wilson GT, Fairburn CG, etal: Mediators and moderators of treatment effects in randomized clinicaltrials. Arch Gen Psychiatry 2002）来分析体素级的脑激活和功能连接，以确定治疗组随时间的特异性变化。首先在预先指定的结构mask中使用体素级FDR校正来控制I型误差（图S1）。除了体素分析之外，还提取了左右脑的杏仁核和前脑岛对应每个任务和感兴趣比较分析的平均激活β权值我们还对每个任务和感兴趣的对比进行了来自左右杏仁核和前岛的提取的平均活化重量进行ROI分析。通过促进检测边缘效应完善了主要体素分析，因为这些边缘效应在空间范围上可能很大但幅度较小，无法通过体素级FDR校正。
Results
1.治疗结果
与等待治疗组相比，即时治疗组显示出显著更大的PTSD症状缓解和抑郁症状评分的降低，某些生活质量领域也有显著改善（表S3）
2.Baseline Task Effects
基线任务行为变量组差异不显著（所有p> 0.09）。
基线任务的脑区激活有不同结果：对于情绪反应任务，大脑对fearful vs. neutral的意识处理，ROI分析结果显示右侧中额叶回/下额叶回，右前脑岛和中扣带皮层都有显著激活，负激活不显著。全脑探索性分析的结果显示右侧楔前叶/顶叶，脑干和右中眶回也有显著激活，负激活不显著。大脑对fearfulvs. neutral的无意识处理，ROI分析结果显示左上额叶回，右下额叶回和右杏仁体显著激活，负激活不显著。全脑分析显示脑干激活，在右侧海马，右中颞回和右侧豆状核有显著负激活。
对于情感冲突任务，incongruent vs. congruent：ROI分析显示双侧前额叶，左下额叶回和左额上回显著激活，没有显著负激活。在全脑探索分析显示两半脑均检测到大量活化区域，从颞极延伸穿过脑岛，豆状，下额叶回，中额叶回，上额叶回和中央回，左半球继续延伸到内侧额回和中扣带，全脑分析负激活不显著。congruent fear vs. congruenthappy：ROI分析显示左下额叶显著激活，无负激活。全脑分析显示右侧颞回显著激活，左侧海马显著负激活。post-incongruent incongruent vs.post-congruent incongruent：ROI分析显示前扣带显著激活，双侧下额叶/中额叶/上额叶和中扣带显著负激活。全脑分析显示没有显著激活区域，但在背内侧前额叶皮层以及外侧和内侧顶叶显示显著负激活。
对于重新评估任务，Look Negative vs. Look Neutral：ROI分析显示右侧中额叶回，左前脑岛，左前扣带和左侧杏仁核显著激活，无负激活。全脑分析显示双侧楔舌，左中枕骨回和右下枕后回/梭状回中显著激活，左侧舌回和左后中回显著负激活。Reappraise Negative vs. Look Negative：ROI分析显示右下额叶和中额叶，左上中额叶和右前额叶显著激活，无负激活。 全脑分析显示全脑后部大部分，包括视皮层，下外侧颞叶皮层，楔前叶，以及双侧辅助运动区和运动皮层显著激活。详细内容参见附件材料表S4。
3.治疗对任务行为的影响
在“重新评估任务"期间，无论是怎样的实验条件或图像性质，立即治疗组患者对图片反应的抑郁评分都比等待治疗组都有显著更多的降低。在任务行为上没有发现其他显着的治疗效果。
4.治疗对边缘ROI任务相关的脑功能的影响
在任务对比中，治疗没有对左，右杏仁核和前脑岛中的激活产生显著影响（表S5）。
5.治疗对任务相关脑功能的影响的ROI体素级分析
情绪反应任务：治疗前后没有显著差异。
情绪冲突任务：治疗前后患者的情绪冲突，冲突调节或情绪反应没有显著差异。
重新评估任务：患者在重新评估范式（“decrease”与“look”）的调节对比中，左侧额叶皮层激活有显著差异（中额叶回，Brodmann区[BA] 10，表S6）。后验分析结果显示立即治疗组（t = 3.32，p = 0.002，图1）随着时间增加有显著激活增加，等待列表组没有变化。ROI没有观察到其他显着差异。但是“look”任务中消极情绪图片与中性情绪图片的对比没有发现治疗带来的显著性差异。任务的后续分析表明，左前额叶激活的变化对再评估任务是有选择性的（参见数据补充中的补充结果部分）。
6.治疗对任务相关脑功能影响的全脑体素分析
所有任务和对比都没有发现治疗的显著影响。
7.探索性分析：大脑缓解状态相关功能对应大脑变化的差异
还研究治疗结束时是否有额外的大脑变化作为缓解状态的功能（参见数据补充中的补充结果部分），但没有观察到缓解状态对脑激活差异变化的其他影响。
8.重新评估任务期间的前额连接
为了加深对重新评估任务的理解，使用广义心理生理相互作用分析计算了治疗前后左侧前额叶皮层与全脑的相关功能连接的变化（McLaren DG, Ries ML, Xu G, etal: A generalized form of context dependent psychophysiological interactions(gPPI): a comparison to standard approaches. Neuroimage 2012）。此外在腹内侧前额叶皮层（嗅皮层/前扣带/中轨道回;BA 25和32）及其延伸到相邻腹侧纹状体（核伏核/尾状核）的区域发现有显着治疗-时间相互作用（表S7）。后验分析显示立即治疗组该区域与外侧前额叶皮层间的功能连接在治疗后连接增强（t = 3.09，p = 0.003，图2A），等待列表组没有显著降低（t = 21.73，p值=0.087）。在全脑分析中没有检测到治疗的其他影响。
图2.A. 图A描绘了治疗-时间的相互作用，其中即时治疗组（N = 36）中的被试比等待名单组（N = 30）在重新评估任务期间左前额叶皮层与腹内侧前额叶皮质/腹侧纹状体间功能连接的增加更加显著；线图描绘了两组和每个时间点的连通性的平均个体混合模型的预测值。激活变化及其功能连接呈现在平均大脑皮层。
9.脑 - 行为关系：额极激活的变化
通过分析左侧前额叶激活的变化与PTSD症状和生活质量变化的关系来评估脑区激活是否具有临床意义。选择以下指标：疾病特异性，症状集中程度，近位治疗目标以及转诊，生命功能重点和治疗成功的远端指标。在广义线性模型中控制基线症状和激活（针对DSM-IV的临床医生管理的PTSD量表的分数模型，其三个子量表，以及世界卫生组织生命质量量表的三个子量表，分别构建这些量表得分的独立模型），并使用Bonferroni校正多重比较（p<0.007），结果表明发现脑区激活的增加与立即治疗组中CAPS超听症状的改善相关（Wald x2 = 7.71， p = 0.005），而这一相关与等待列表组中这两项之间的相关有显着差异（Wald x2 = 8.28，p = 0.004，图3A），等待列表组两项间显著不相关。此外，即时治疗组左前额叶激活的增加与心理健康（WHO-QLL-BREF的心理健康子量表）的改善显著相关（Wald x2 = 95.07，p<0.001），同样的这一相关与等待列表组中这两项之间的相关有显著差异（Wald x2 = 7.93，p = 0.005，图3B），而等待列表组两项间显著不相关。
10.前额叶静息态熵和功能连接的治疗相关变化
由于前人研究发现侧向前额叶皮层可以在刺激依赖性和不依赖刺激不依赖性的精神状态之间灵活切换（Daw ND, O’Doherty JP, Dayan P,et al: Cortical substrates for exploratory decisions in humans. Nature 2006.Burgess PW, Dumontheil I, Gilbert SJ: The gateway hypothesis of rostralprefrontal cortex (area 10) function. Trends Cogn Sci 2007），因此前额叶皮层的变化可能不仅仅与大脑的情感反应和情感调节相关。在研究中计算了在外侧额叶皮层及其腹内功能连接在静息态时血氧依赖水平（BOLD）信号是否在心理治疗后显示出更大的灵活性，这可能是大脑精神状态变化多样性的一个潜在脑部标记。被试BOLD熵提供了大脑状态变化模式的多样性随时间的定量测量（图4A）。从前面研究中确定的脑区中提取熵值，在结果表明治疗-时间对外侧前额叶皮层的熵变有显著相互作用（F = 26.57，p<0.001），但是腹内侧前额叶皮层/纹状体中不显著。在前额叶皮层中，具体表现为即时治疗组熵增（t = 3.968，p<0.001），而等待列表组熵减（t = 23.080，p = 0.003）（图4B）。此外还分析了两区域间的静息态功能连接，发现治疗-时间的相互作用对其并不显著。患者治疗前后外侧前额叶皮层静息态内部功能连接有显著变化，但内侧前额叶皮层/腹侧纹状体的内部功能连接没有显著变化，仅在静息态表现出时间序列的熵增，这说明治疗后比治疗前大脑精神状态有了更多的变化方式。
11.健康被试的随访实验：使用单脉冲TMS结合fMRI研究额极对腹中前额叶皮层/腹部纹状体的影响
由于额极与腹中前额叶皮层在功能和结构都相关，因此本文假设它们的相互作用是由额极皮层对腹内侧前额叶皮层/腹侧纹状体的直接下游影响引起的。在与主实验同时进行的TMS-fMRI（N = 14）的健康被试中，将单个TMS脉冲应用于左外侧额极皮层，并将主运动皮层的单个TMS脉冲作为对照刺激控制部位。然后提取两组刺激部位在再评估任务期间与腹中前额叶/腹侧纹状体功能连接发生变化的区域中的被试平均BOLD信号进行比较（表S7）。左额极TMS的被试组腹中侧前额叶皮层/腹侧纹状体区域的激活被显著抑制（t = 23.89，p = 0.002），且这一激活抑制与对照组右侧运动皮层TMS刺激对该区域激活的作用有显著差异（t = 22.80，p = 0.016），对照组对该区域的激活没有影响（图2B）。体素分析发现了同样结果，并且在全脑分析中观察到额外的效果（表S8）。
图2.B. 图B描绘了左侧额极TMS和右侧运动皮层TMS在腹内侧前额叶/纹状体区域中BOLD信号的变化。条形图描绘了对应两个刺激部位的腹内侧前额叶/腹侧纹状体被试平均激活值。左上脑图像描绘了额极TMS刺激部位，右上脑图像描绘了运动皮层TMS刺激部位。fMRI=functional MRI; Fp =额极皮层; M1 =主运动皮层; PFC =前额叶皮层；Rre=治疗前；Post=治疗后；TMS =经颅磁刺激。
Discussion
PTSD适应性心理治疗变化的关键机制之一，是患者对负面情绪的调节体现在额极的功能变化上。本文研究在心理治疗期间发现通过心理治疗增强了腹内侧区域和额极的功能连接，且在健康被试中发现额极对腹内侧区域产生了下游影响，这些结论对心理治疗如何影像大脑功能提出了新的概念，并且对基于刺激的治疗找到了有希望的目标区域，当然还需要进一步研究额极皮层对PTSD的功能意义及其在暴露治疗后的变化。
参考文献：Fonzo G A, Goodkind M S, Oathes D J, et al. Selective effectsof psychotherapy on frontopolar cortical function in PTSD[J]. American Journalof Psychiatry, 2017: appi. ajp. 2017.16091073.