自闭症患者与健康被试在整个生命周期内皮层和皮层下的脑形态计量学差异

实验方法

神经影像学研究表明，与健康受试者相比，ASD儿童和成年人在皮层和皮层下脑区都有不连续的结构差异。考虑到目前还不清楚在整个生命周期中差异是如何发展的。因此，这项研究基于ENIGMA ASD 工作组的大型样本，研究了ASD患者和健康受试者之间的大脑形态学差异。

ENIGMAASD是一个旨在综合ASD研究的开放数据库，到目前为止，样本包括1571名ASD患者，1651名健康对照（年龄2-64岁），来自49个项目。基本人口和临床信息如表1和图1所示。研究的主要目的是调查与ASD相关的皮层和皮层下形态测量的差异。对于每个样本，研究首先统计左右脑的皮层下的体积，皮层厚度和皮层表面积。实行病例对照分析，结合大型分析方法，研究接着对可能影响ASD形态测量的敏感性因素进行分析，包括性别、IQ、用药、并发症、ASD严重程度、半球效应或总颅内容积差异。其中，性别和年龄用于所有研究，IQ、用药、并发症、ASD严重程度用于ASD组。对年龄使用分数多项式方法来估计体积，厚度或表面积与年龄的最优拟合。药物使用和并发症使用二分法评估；ASD严重程度用自闭症诊断观察量表(ADOS)来计算。计算了1571名ASD患者和1,651名健康对照的最小效应值。

表1. ASD和健康对照组的大型脑形态测量的特征分析

表1. .对照组年龄2-56岁;ASD组年龄2-64岁. b.组间显著性差异(对照组> ASD组,p<0.001).c.对照组IQ 80-149;ASD组IQ65-123. d. 药物使用表明任何类型的当前药物使用，不管持续时间.e.并发症表明任何目前共患精神疾病的存在.

图1. ASD患者和健康对照组进行大脑大型脑形态测量分析的年龄和IQ分布.

表2. ASD患者和健康对照组进行大脑大型脑形态测量分析的模型结果

表2.模型包括年龄和IQ的多项式效应，以及主要回归模型中性别的固定效应和随机效应。 所有皮质下体积用总颅内容量校正。所有的皮层厚度值用平均皮层厚度校正。正的d值越高表明体积随年龄增加而变大。性别影响，负的d值表示男性的值更大。IQ影响，正的d值表明较高的智商体积较大。b.所有p值经过FDR校正。

图 2. ASD患者和健康对照组进行大脑大型脑形态测量分析的所有皮层下和皮层分区的效应大小。图A和B是纹状体的内侧和侧面视图。图C和D是皮质厚度的内侧视图和侧视图。 黄色至红色表明d值较高，表示ASD患者体积较大。 蓝色显示ASD患者体积较小。

结果分析

皮层下和皮层分区的病例对照差异

研究发现，ASD患者和健康对照组的性别和IQ分布不同，对照组女性比例高于ASD组（23.8%>14.25%, p<0.001）,同时IQ均值更高(111/103, p<0.001). 通过去协变量方法来修正性别和IQ差异。皮层下大型分析结果如表2和图2.ASD组的壳体，苍白球，杏仁核，伏隔核体积变小，侧脑室和颅内平均体积增加。ASD的总体皮层厚度增加，34个分区中，有9个增加，包括中、上额叶，眶额，下额叶和后扣带区；7个分区减少，包括颞叶，内嗅和海马旁的区域（看图2）。ASD组总体灰质体积增加。没有发现皮层表面的变化。ASD组左右半球的事后分析发现，对于侧脑室、壳体、伏隔核，左右半球均有影响；对于海马和杏仁核，只有右半球有影响；ASD组额叶皮层厚度增加和颞叶皮层厚度减少，左右半球均有贡献。实验还研究了不同数据来源的影响。

年龄影响

年龄对所有皮层下体积的线性影响如表2。诊断和年龄之间没有相关联系，研究对年龄效应感兴趣区域计算了分数多项式拟合。在34个分区中，有30个呈现年龄和皮层厚度负相关（看表1），另外4个显示皮层厚度与ASD诊断负相关。对分区画分数多项式图，有二次和三次曲线（图3）。ASD皮层厚度差异在青春期前后表现出峰值，额叶皮层厚度增加和颞叶皮层厚度减少也在这个年龄左右达到峰值。

性别和IQ影响

性别分析表明男性的脑皮层下的体积和皮层厚度大于女性。没有观察到诊断和性别之间的相互作用。诊断，年龄和性别三方面的相互作用没有显著结果。IQ分析表明IQ越高体积越大。IQ较高的参与者表现出在前中央和前扣带分区皮层厚度较大，在内侧眶额和前扣带尾部分区皮层厚度较小。

药物，并发症和疾病严重度的影响

对ASD组，药物使用和并发症并不显著影响皮层下体积。皮层厚度仅在下颞叶与药物使用相关，与并发症无关。ASD症状严重度分析表明，ADOS评分较高时，颅内和侧脑室体积变大，壳核，伏隔核，丘脑，杏仁核和海马中的体积变小；额叶皮层厚度增加和颞叶皮层厚度减少；扣带回，顶叶和枕叶区厚度增加，脑岛厚度减少。

图3. ASD患者和健康对照组进行大脑大型脑形态测量分析的最优分数多项式模型. 模型显示在图中（ASD组和对照组分别拟合），分别针对额叶皮层厚度（A组），颞叶皮层厚度（B组），明显诊断的皮层下体积和年龄，或年龄诊断效应（C组）以及总颅内体积和总皮层厚度（D组）。

讨论

本文探讨了ASD患者和健康对照组的脑体积、皮层厚度和表面积的差异性，并且是目前为止样本量最大的研究。ASD患者的脑体积和皮层厚度都有明显变化，皮层表面积无显著影响。ASD组的苍白球、壳核、杏仁核和伏隔核的皮层下体积变小；ASD组的额叶皮层厚度增加，颞叶皮层厚度减少，这表明额叶和颞叶之间在皮层厚度上存在方向分裂。样本的年龄跨度2-64岁，能代表基本的生命周期。年龄、诊断的相互作用对皮层下的体积没有显著影响，这与已有的结论相反。另一方面，ASD组的皮层厚度发展随年龄变化，在青春期发生最大改变，即变化此时达到峰值。苍白球、壳核和伏隔核的参与，表明了ASD神经生物学中纹状体对社会动机、认知以及运动系统的重要作用。这些发现表明了ASD患者在纹状体、前额叶和颞叶异常发展过程中可能存在相互作用。

参考文献：VanRooij D, Anagnostou E, Arango C, et al. Cortical and Subcortical BrainMorphometry Differences Between Patients With Autism Spectrum Disorder andHealthy Individuals Across the Lifespan: Results From the ENIGMA ASD WorkingGroup[J]. American Journal of Psychiatry, 2017: appi. ajp. 2017.17010100.