量产DNA：象制造芯片一样

选文：孙强 翻译／整理：Dr. Guo, 王婧，汪霞，孙强

链接：http://spectrum.ieee.org/biomedical/devices/dna-manufacturing-enters-the-age-of-mass-production

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Emily Leproust是热门生物技术Twist Bioscience公司的首席执行官和创始人，她是位投身纳米技术的实业家。 “我提醒公司里的各位，我们是一家制造公司，”她说。 “我们制造的是DNA。”

Twist的是年轻的合成生物学产业的一部分，它生产活的生物组织，生物实验室是工厂车间。制造DNA的生产线-组装生命基本组成部分基因的遗传密码，科学家正在创造世界从来没有见过的生物。而这些新的生命形式可能有重要用途：生物学家已经创造了制药的酵母细胞和酿造喷气燃料的藻类。

这种新兴的商业过去一直受到限制，因为DNA生产过程是一个耗费人力、需要训练有素的实验人员艰苦组装的过程。现在，很多聪明的初创公司都竞相使用充满现代感的DNA自动装配线，类似于计算机芯片的晶圆厂的生产工艺。由于他们的创新降低了构建DNA链的成本，这些企业家们正瞄准一个更低的价格，这将导致市场繁荣。Twist Bioscience设在旧金山的总部将于2016开始正式商业运营，这将是一家杀入市场的有力的竞争者。

组成遗传物质的分子称为碱基，在DNA中碱基的类型有四种即胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶，缩写代码为C、G、A、T。这些编码的排列顺序包含着特定的遗传信息，指示一个有机体如何构建其生命功能。在人类中，这个DNA编码的长度为32亿个字符，而应用于烘焙和酿造啤酒的酵母的DNA编码具有约1200万字符。如果编码的顺序被调整，将改变生物体机能构成的指令。合成生物学家将新写的编码片段插入到由微生物产生酵母的DNA，从而能让一般的玫瑰花产生出在鱼油或芳香油中发现的ω-3脂肪酸。

实际上，构建DNA并不复杂，这是一个在世界各地的实验室进行的例行程序。但是，程序通常是用手工进行的，Twist公司的研究人员Leproust说：“微生物学是个体力活，你得需要一个博士生一整天从一个试管到另一个试管不断地移动液体”。因此，她和同事发明了一种可以自动化处理的机器。

该机器的核心是一个布满了10000个小孔的硅板，它利用了类似电脑芯片生产的光刻技术制成。每一个600微毫米宽的小孔都允许构建一个不同的DNA链。用Leproust的话说：该机器使用了和博士生完全一致的化学过程，只是在体积上小了100倍。”

Twist公司出售的不是它的机器而是合成DNA的服务，这项服务主要是面向研究基因修饰的研究人员和创业公司。2015年Twist公司开始为部分用户提供服务，2016年它将全面展开这项业务。DNA合成是以单个碱基为单位进行收费的，Leproust说她公司提供的10 cents/每碱基的起始价已经是行业最优惠的价格。但是她正在向2 cents/每碱基的价格努力，她说：“基于这个价格，研究者们可以显著增加实验的规模，不会再被DNA合成的成本所限制。”如今，客户们订购的DNA链长度通常包含300-1800个碱基。

另一家位于San Francisco地区的生物合成领域的创业公司Zymergen，可以为客户提供更多样化的服务。它不仅能以便宜的价格合成DNA片段，还可以将该片段插入微生物的基因，并观测结果。该公司首席科学家Zach Serber解释说，他们可以根据实验结果进行下一轮DNA设计，让客户快速重复实验，以便寻找最理想的微生物。他说：“就好像你撒了一张大网，当你认定某一种变异可以提高微生物的性能，你再以此为基础继续做下去。”

这些服务在合成生物领域掀起了一场关于“微生物晶圆厂”的热议。但是，实现大规模生产DNA的前景并未打动生物技术顾问和BioEconomy资本风险基金的总经理Rob Carlson，他表示他不懂这种商业模式。

Carlson对低价DNA合成会导致开发微生物产品的创业公司的大量增加表示怀疑。他认为：“虽然可以合成并检测更多的DNA，但这本来就不是最困难的步骤。从小试到中试再到商业生产，这些要占到90%的成本 － 这才是困难所在。”例如，对于一家用酵母生产药物的创业公司来说，它必须用很多发酵罐来生产微生物。降低最初的DNA合成成本对于公司来说只是九牛一毛，也许只会让大家说一句“太好了，我们周五有钱买啤酒或者更多的匹萨了”。

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小知识

• 第一个人类合成的生命是一种细菌Mycoplasma laboratorium，其基因组大小约100万个碱基对, 包含了485个基因，是Craig Venter博士带领他的团队在自己的研究所完成的，这是人类有史以来通过化学原料合成的第一个“活”的生命，时间是2010年。
• 人类基因组包含了2万多个基因，基因大小不等：胰岛素基因的大小约 1600 个碱基，而增加乳腺癌风险的BRCA1基因，大小约为 81000 碱基。

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编后语

虽然大家对该技术的前景有争议，但快速有效的DNA合成结合近来大红大紫的CRISPR技术，将会大大提高我们对基因及基因组研究的效率。

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