AJP纵向研究：抑郁儿童脑发育与快感缺乏及其青春期物质依赖风险的联系

以往研究发现奖赏加工缺陷是情绪障碍和物质障碍的风险因素，眼眶额皮质和纹状体是奖赏加工的关键脑区，而且它们的体积减小已被证明与抑郁和物质依赖中的快感缺乏有关。来自华盛顿大学的Joan L. Luby等人在AJP杂志上发文，研究儿童时期这些区域的结构成熟是如何随着快感缺乏的程度变化而变化的，并以此预测他们之后的物质依赖情况。结果发现：在以眶额皮质建立的多层次模型中，个体快感缺乏-年龄交互作用显著。但在以纹状体建立的多层次模型中没有发现显著结果。研究者发现较高的水平的快感缺乏与眼眶额皮质体积随年龄的增长而急剧下降有关。此外，12岁时的眶额皮质体积和厚度以及随时间变化的轨迹预测了随后的酒精和大麻使用频率，但不能预测青春期抑郁。

关键词：抑郁物质依赖快感缺乏眶额皮质纹状体 FreeSurfer

本研究旨在探究个体物质依赖和情绪障碍与眶额皮质和纹状体的关系，以及预测个体未来物质依赖或抑郁的风险。如我们所知，在预期和接受奖励的过程中体验快乐的能力是人类基本的经验，也是我们生存和繁荣的核心动力。研究者发现奖赏加工缺陷表现为快感缺乏，快感缺乏是情绪障碍和物质依赖的核心特征之一。

众多的人类神经生物学和动物模型研究发现眶额叶皮质和纹状体是奖赏加工的关键脑区。眶额皮质在处理感觉输入和评估奖励体验的价值方面发挥作用；纹状体通过促进动机来驱动饮食等行为和奖赏相关的学习。此外，前人也发现眶额叶皮质和纹状体的体积在青春期早期表现先正常地增加然后下降，这些脑区的灰质体积在青少年抑郁障碍中被发现与快感缺乏有关。还有研究也发现眶额叶皮质和纹状体的灰质体积也被发现与物质依赖有关。因此，研究者们试图探索，当被试进入青春期时，这些脑区体积变化轨迹是否可以预测个体以后的物质依赖和抑郁复发，而且探明哪个时期是物质依赖和抑郁发作的关键时期。为了研究快感缺乏在物质依赖中扮演何种角色，该研究者们比较了两组被试相关脑区体积变化是否同样能预测青春期期间酒精和大麻的使用。

为此研究者进行了一项纵向神经影像学研究，他们对早期抑郁症儿童和健康对照者进行了从学龄前期到青春期的跟踪研究（被试各特征的信息见表1）。研究者绘制了他们的眶额叶皮质和纹状体的体积的发育轨迹，同时还评估了他们的快感缺乏度，其中包括从学龄儿童到青少年的三次脑扫描。第三次扫描的三年后，在被试13-18岁时，被试接受了一次全面的行为和物质依赖测量。最后采用多层次模型研究快感缺乏与纹状体和眶额皮质发育轨迹的关系。然后使用零膨胀泊松回归模型来确定这些轨迹的截距和斜率是否能预测青春期以后酒精和大麻的使用频率。其中，皮层厚度等指标的计算采用了FreeSurfer 5.3工具包。

结果

表1.被试各特征详细信息

（1） 在眶额皮质体积的多层次线性模型中，年龄与快感缺乏交互作用显著(表2)。随时间变化的快感缺乏与被试扫描时年龄的交互作用与眶额皮质体积显著相关，在较高的快感缺乏水平中，随着年龄的增长，眶额皮质体积下降的幅度更大。年龄-快感缺乏与眶额皮质体积的关系在11.25岁及14.88岁以后均有显著性差异（见图1，图2）。而纹状体体积多层次线性模型中的年龄-年龄交互作用不显著。

表2. 多层次模型的眶额皮质容积残差，表面积和厚度，以及由时间变化的儿童抑郁量表和快感缺乏分量表的t分数(N=193)

CDI =Children’s Depression Inventory.

图1. 儿童抑郁量表的快感缺乏分量表T-分数估计眼眶额皮质体积残差随时间变化的轨迹

图2.儿童抑郁量表的快感缺乏分量表T-分数估计眼眶额皮层厚度随时间变化的轨迹

（2）眶额皮质体积和厚度的多层次线性模型的残差(种族、性别、抑郁核心评分、快感缺乏评分和年龄-快感缺乏交互作用)可以预测12岁时饮酒频率。酒精频率的变化(斜率)也与眶额皮质厚度呈负相关(p=0.006)，而与体积无关(p=0.47)。

表3. 使用酒精频率类别的零膨胀泊松回归模型

*眶额皮质体积残差和厚度的多水平线性模型，随时间变化的儿童抑郁量表的快感缺乏子量表评分(N=135)

（3）眶额皮质体积和厚度的多层次线性模型的残差与零膨胀成分的斜率显著相关，与体积呈正相关(p<0.001)，尤其与厚度呈显著负相关(p<0.001)(表4)。研究结果也表明，眶额皮质厚度(但不是体积)的变化与大麻使用频率的变化(即斜率)呈负相关。

表4. 使用酒精频率类别的零膨胀泊松回归模型

*眶额皮质体积残差和厚度的多层次线性模型，随时间变化的儿童抑郁量表的快感缺乏子量表评分(N=137)

（4）饮酒与吸食大麻呈中度相关(r=0.68)。表5总结了酒精或大麻使用的零膨胀泊松模型的结果。从眶额皮质体积和厚度的多层次线性模型中截取的残差(种族、性别、抑郁核心评分、快感缺乏评分和年龄-快感缺乏交互作用)显著地预测了随后酒精/大麻的使用频率(见在线补充材料中的图1)。因此，即使考虑了童年时期的快感缺乏及其对眶额皮质体积的影响，但12岁时眶额皮质体积较小的被试在扫描3年后仍被报告更频繁地使用酒精/大麻(p=0.004)。眶额皮质厚度的截距与酒精/大麻使用频率之间的相关性也非常显著(p<0.001)(表5)，即使在酒精/大麻使用评估中根据性别、种族和年龄进行调整后也是如此。此外，眶额皮质厚度的多层次线性模型的斜率显著(p<0.001)，与酒精/大麻的使用戒断和频率呈负相关(随着厚度的急剧下降，开始使用酒精/大麻的可能性和使用频率增加)。

表5. 酒精和大麻使用频率分类的零膨胀泊松回归模型

*眶额皮质体积残差和厚度的多层次线性模型，随时间变化的儿童抑郁量表的快感缺乏子量表评分(N=135)

讨论

本文的结果表明：在学龄前期和青春期早期的发育过程中，眶额皮质体积的改变和快感缺失的水平是共同变化的。最重要的是研究者发现这种影响是由眶额皮质厚度而不是表面积导致的。

另外，他们的发现与以往研究的眶额皮质在物质依赖中的作用是一致的，并表明它是物质依赖而不是抑郁结果所特有的。由于眶额皮质在强化学习和与评价奖赏有关的决策中的作用，它在成瘾后期的线索反应和药物寻求的发展过程中起着更为显著的作用。此外，关于青少年物质依赖与快感缺乏或抑郁之间的关系，本文也提供了另一种基于大脑的结构性假设的有力检验。

参考文献：Luby J L, Agrawal A, Belden A, et al. DevelopmentalTrajectories of the Orbitofrontal Cortex and Anhedonia in Middle Childhood andRisk for Substance Use in Adolescence in a Longitudinal Sample of Depressed andHealthy Preschoolers[J]. American Journal of Psychiatry, 2018: appi. ajp.2018.17070777.