癌症易感基因筛查策略

最流行的当然是GWAS研究，但是烧钱，小通量的可以是WES。

2015年中国乳腺癌患者的RECQL突变

先测 9个 WES数据在 early-onset familial breast cancer patients without BRCA1/2 mutations 定位到关注的基因，然后在中等规模人群队列里面 检测 RECQL gene in an additional 439 unrelated familial breast cancer patients. （注意作者挑选特定情况的乳腺癌患者做WES数据）

这里面的重点就是9个WES数据如何定位到具体的某几个基因，这样中等规模人群队列的筛查压力就小一点，一般来说是关注那些 harbored novel, heterozygous rare variants that were truncating mutations or splicesite variants. 或者说那些在2个以上的病人都出现的变异位点。

参考文献：PLOS Genetics | DOI:10.1371/journal.pgen.1005228 May 6, 2015

2015 中国乳腺癌患者的

首先测11个乳腺癌患者WES数据，并没有定位到具体的某个基因，只是跟现有癌症数据库对比，比如TCGA,COSMIC等等，因为人群太少，所以mutation landscape也意义不大。

扩大的人群队列 433 tumor and 921 normal tissue/blood samples from the Shanghai Breast Cancer Study 来验证 上面WES研究得到的TOP50的somatic变异位点。

有趣的是截止到现在(2018-12-11 09:49:26) 该文章被引用才7次。该文章也没有上传原始测序数据。

参考文献：J Mol Genet Med. 2015 Dec;

2018年 突尼斯 乳腺癌患者的

先走小队列的WES看全部基因情况，

we performed exome sequencing of germline DNA from six BRCA1 and BRCA2 mutation-negative Tunisian patients with familial breast cancer to uncover additional sus-ceptibility genes.（注意作者挑选特定情况的乳腺癌患者做WES数据）

这个时候作者关注的是人群频率低于0.001的突变，而且只关心truncating mutations in genes

with a known role in DNA replication or DNA repair ，这样就只有4个基因入选，其中POLE实验验证失败，MCM7和POLE在中等规模人群队列的筛查不到，只有RCC1在 Tunisian breast cancer patients (n=153) and population controls (n=400) 的中等规模人群队列验证到了。

突尼斯（北非一共和国，滨地中海，首都为Tunis）

参考文献：Int. J. Cancer: 142, 2512–2517 (2018) VC 2018 UICC

中等规模队列研究易感基因

通常很多GWAS研究，会得到一些癌症易感基因，这样就不需要自己找小规模人群做WES数据来定位到具体的基因了。直接拿GWAS研究的那些癌症易感基因即可，但不是每个基因都有临床筛查的意义，如果要判断基因是否入选，就可以先走一个中等规模队列，比如：

Amplicon-based massively parallel sequencing of the coding regions and proximal intron-exon junctions of FANCM (NM_020937.3) and RECQL (NM_002907.3) was performed on lymphocytes-derived germline DNAusing the Hi-Plex protocol from unrelated women affected with breast cancer (n = 338) and ovarian cancer (n = 89) from Poland (n = 304) and Ukraine (n = 123).

这样，每个基因的每个外显子的每个位点的中等规模队列人群突变率就有了。

Nguyen-Dumont et al. BMC Medical Genetics (2018) 19:12