Nature Reviews Neuroscience:大脑连接障碍中跨脑疾病的连接组形势（模式）

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Martijn与Olaf Sporns在Nature Reviews Neuroscience杂志发文阐述：大脑连接障碍中跨脑疾病的连接组形势，在这篇文章中，作者并不是通过综述来描述一个具体的大脑连接通道作为跨障碍（主要指脑疾病）类型的脑网络连接障碍的脑连接底物，而是提供一个新的视角、一种新的思路，来观察在不同跨障碍类型中表现出一定的脑网络连接障碍共性的脑疾病中，是否可能存在一个共同的脑连接底物（无论是功能还是结构）。

这篇文章从提出一个新思路的角度来看，逻辑清晰，论述过程十分完整。在论述过程中给出的论据无论从给出的时机还是从力度上讲，都是恰如其分。这篇综述并不局限在以往的实证研究中找到一些具体的证据来说明某个路径可能是跨障碍类型的脑网络连接底物，而是从理论总结的高度出发，整理出了一个可以将这一问题放入同一框架进行讨论的二维系统（原文为空间，其实称之为系统更合适）。

在回顾伊始，我们必须来从作者的论证思路或者写作逻辑上来了解这篇文章的整体构架。首先，作者提出脑网络在人类大脑研究当中的重要性。然后，从脑网络研究的重要作用中，着重强调脑网络在疾病预测、预后和结果等方面的作用，引出脑网络和疾病之间的关系。从而奠定了本文的基调，即脑网络作为识别不同跨障碍类型疾病的神经底物的重要作用。在这里，作者引出了本文最重要的问题，即不同的脑连接组（connectome）改变和伴随大脑功能障碍的不同变化之间是否具有相互关联性？

接着，作者开始对脑网络的一些基本概念进行了详实的介绍，并着重阐述“模块化（modularity） ”和“整合（integration ） ”的概念。虽然这里没有指出是针对全脑的“整合”，但是从全文的角度出发，这里的整合主要是指不同模块间在全脑维度上的整合作用，后续继续使用“整合”这一术语描述其在脑网络研究中的重要作用和两者之间存在的“矛盾”关系。从而为作者在后文中提出基于“模块化”和“全脑整合”这两个维度的二维空间框架做好充分的理论准备。

为了能够清楚地说明“模块化”和“全脑整合”这两个特性对于大脑网络的重要性，作者分别论述了“模块化”和“全脑整合”在不同类型疾病中出现的脑网络障碍的具体表现，同时也在梳理这两种特性作用于不同类型疾病时，其脑网络障碍发生的原理和机制（可以理解为大概的过程）。在做好这些所有的准备工作后，作者开始正式进入主题，构建由“模块化”和“整合”两个维度形成的连接组形势（connectome landscape）。

在构建这个跨障碍类型的脑连接组形势的过程中，作者不断使用前文中提出的论据，通过对“模块化”和“整合”这两个特征在疾病形成、发展中表现出不同特征的梳理，得到了“模块化”在不同疾病形成中表现出特定的性状、“整合”在疾病发展中表现出核心节点脆弱、级联网络故障以及后续的功能重组的全局性结论。从而来论证将寻找跨障碍疾病的共同脑连接底物放置于以“模块化”和“全脑整合”为维度的脑连接组形势中进行讨论的合理性。最后，作者在提出这个跨障碍类型（脑疾病）的连接组形势后，讲述了后续研究该如何利用这一思路来探索在个体被试上出现的个体差异的变化模式。

在理清了作者的写作逻辑后，我们来细细品味下这篇文章。希望本文能给关注思影的脑科学研究者们带来帮助，当然也可以参加思影科技组织的：第十届磁共振脑网络数据处理班：

1.提出问题

大脑功能的实现依赖于不同功能的大脑系统之间的有效沟通。解剖学上支持神经功能沟通和整合的底物是“连接组”，即神经系统结构连接的复杂网络。连接组领域的首要目标是了解连接组的网络组织与大脑神经处理和大脑功能的能力之间的关系。同时，它也拥有一个强大的工具集来检测连接组如何改变可能会导致疾病中的大脑功能障碍。

利用各种“网络神经科学”工具来寻找结构上的变化和大脑功能紊乱背后的功能连接变化，已经取得了可喜的进展。越来越多的文献表明，许多神经和精神疾病都与人类连接组的网络特征改变有关。但是，到目前为止，疾病连接学的新领域一直专注于描述每一种疾病的网络变化，许多研究报告了不同疾病在同一组网络属性中表现出的变异。例如，在阿尔茨海默病、自闭症、精神分裂症、抑郁症、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和癫痫等疾病中，默认网络的功能连接均发生了变化。同样，连接组模块化结构的破坏也与自闭症、抑郁症、癫痫、精神分裂症和22q11微缺失综合征有关。

那么，我们的大脑在不同跨障碍类型疾病中是否存在共同的连接障碍模式？即是否有跨障碍类型的脑连接底物的存在？

2. 脑网络的基本概念

神经成像技术的进步使重建解剖连接和记录人脑各区域的功能互动变得越来越可行。通过功能连接或者结构连接的方式我们可以获得人脑的连接图。一旦获得了连接图，连接图就可以表示为一个数学矩阵图(也称为网络，主要是图论分析的思想)，由一组节点和边构成，分别描述大脑的不同区域及其重建的结构和/或功能连接（图一a、b）。

这些图可以用图论和网络科学的分析和建模工具来检验。在疾病连接学领域中常用的图度量包括网络聚类系数、模块性、特征路径长度和各种中心度度量，这些度量可以帮助我们识别网络中的中心枢纽节点（hub）（图一c-f）。

首先，大脑网络具有形成局部密集的集群或模块的强烈倾向，这反映模块内部的连接丰富，模块之间的连接相对稀疏，即模块化的概念。这些特征可以通过网络的聚类系数(一种度量网络节点形成局部连接三角形的趋势的指标)和网络的模块性(一种度量密集连接网络社区的形成的指标)来描述。综合起来，这些网络属性的存在反映了大脑信息分离的倾向，形成了专门的神经处理和独特的功能系统的解剖学基础。

连接组映射的第二个常见特性是描述全脑集成的网络属性，即“整合”。这些特征可以通过计算图的特征路径长度来描述，这是一种度量标准，用于度量网络中从一个节点到另一个节点时最少遍历的边的平均数量。高中心节点的存在可以用度来度量，度表示每个节点的连接数。高度节点通常被解释为大脑中心的候选节点，通过显示它们之间的紧密连接，可以形成紧密连接的核心或rich-club（图一f）。

图一 脑连接和图论分析中的一些概念

作者认为，“模块化”和“整合”是实现脑网络基本原则的基本途径。脑网络的基本原则体现在两个方面，第一将脑网络形成所需的物理和代谢成本最小化的趋势，第二全脑不同大脑区域之间有效的神经通信（不仅仅是相连，还要高效）。在实现这两个原则的过程中，“模块化”对于降低大脑在具体区域的代谢成本而言有决定性的作用，而“整合”则实现了不同区域在局部“模块化”实现后的远距离信息的高效传输。因此，作者选择将这两个网络属性作为两个维度来构建这个跨障碍类型的连接组形势。

作者当然注意到“模块化”和“整合”不能描述大脑网络组织全部的复杂性以及所有疾病中可能存在的连接组改变，但是在这里作者使用它们作为构建一个简约的候选框架，该框架可以描述人类连接组中丰富的个体变异。因为“模块化”和“整合”是大脑在发展和进化的过程中共同出现的，但它们又有些相反。节约布线成本的驱动(例如，促进模块化组织)通常与促进有效的系统集成的同步驱动不相容。促进密集连接的枢纽和全脑连接的同时，就要求在设计全局最优的网络拓扑时，这些相互竞争的目标通过折中或权衡得到解决，从而在低成本的连接组架构中将它们的联合表达最大化。

3.不同障碍类型中的脑连接障碍

大脑网络研究表明连接组参与了广泛的神经系统疾病。阿尔茨海默病(AD)似乎涉及结构和功能连接组的广泛变化，包括小世界属性的丧失(解剖核心减少)、功能中枢的改变和静息态网络的模块化重组。高水平的跨通道的研究表明，amyloid-β（一种蛋白质）沉积的区域与大脑网络中高水平的功能连通的脑区重叠（在图二的a中可以明显观察到amyloid-β沉积区域与功能异常节点的空间重叠性）。

肌萎缩侧索硬化症(ALS)似乎涉及运动网络的解剖学和功能连接的改变；这些似乎在患有ALS风险的患者和症状前基因携带者身上表现得很明显。图二b显示了ALS患者功能和结构异常的脑连接模式。红色区域表示初级运动网络区域，深蓝色、粉色和淡蓝色节点分别表示次级运动、皮层下和联合区域。这些连接的变化程度与个体疾病的严重程度和进展有关。

图二 AD的脑连接异常和ALS病人的脑连接异常图

除此以外，多发性硬化（MS）和癫痫的研究过程中都表现出了脑网络连接模块的破坏和全局效率的减低。这说明，大脑网络连接组参与了广泛的神经系统疾病。

同时，大脑网络连接组还参与了广泛的精神性疾病。例如，研究报告了自闭症谱系障碍(ASD)早期发育时存在连接组的变化，包括较低的白质完整性、较大的纤维数量和增加的网络路径长度。网络研究进一步报道了ASD患者大脑整合回路功能低下，局部回路功能过度连接，以及个体间功能连接水平的差异，这些差异可能与自闭症相关的特征有关。再有，如图三所示（a），功能研究进一步表明，精神分裂症患者（schizophrenia ）的连接水平降低，功能连接的模式也更加随机。图中显示了精神分裂症患者和对照者之间左右半球大脑功能连接的差异，红色区域表示连接下降幅度最大的区域。其连接受到干扰的程度可能与症状的严重程度有关，这会表现在个体差异上面。除此以外，重度抑郁症可能涉及到对情绪处理起关键作用的脑区之间的解剖学连接的变化。不同的功能连接模式与抑郁症的类型和严重程度以及不同的临床亚型有关。图3b中左上面板显示了12个功能网络脑区之间的功能连接推导过程，例如，红色区域表示默认网络的区域。右边的面板则显示了连接矩阵，描述了12个大脑网络区域之间的功能连接水平(蓝色表示低功能连接，黄色表示高功能连接)。图3b中的最下面部分显示了在所有被调查人群中观察到的四种不同亚型抑郁症之间的不同功能连接模式，支持了不同类型的连接不良模式与不同亚型的抑郁症相关的观点。

图三 精神分裂症和重度抑郁症患者的异常脑网络连接模式

这说明，大脑网络连接组也参与了广泛的精神性疾病。通过以上的论述，作者阐明了大脑网络连接组在不同类型障碍中（如精神性疾病和神经性疾病）都有着显著的影响，而“模块化”特征和“整合”特征在这个过程中发挥了突出的作用。于是，作者在接下来的论述中详细论述了“模块化”和“整合”是如何分别作用于不同跨障碍类型的疾病。

4.“模块化”、“整合”和疾病的关系

一些大脑疾病似乎是由局限于特定局部网络的中断引起的。例如，以不同行为症状为特征的不同神经退行性综合征最初针对特定的功能子系统。有证据表明，不同神经退行性疾病的萎缩模式与健康大脑中静息态网络特定的功能布局存在空间重叠。从这些结果中观察，作者推测，人类大脑中存在着不同的功能连接系统，这可能为一系列神经退行性疾病的存在提供了基础。

例如，阿尔茨海默病中皮质萎缩的模式反映了默认网络的地形，而额颞叶痴呆的萎缩模式反映了突显网络的布局，以及ALS最初主要影响运动网络。因此，每一种神经退行性疾病似乎都是从最初的震中（epicentre，这里应该理解为病源节点） 开始的，随着逐渐萎缩的模式沿着震中的连通性模式扩散，网络的模块化组织最初将影响局限于最初受影响的子网络。

同时，神经“整合”为疾病对全局网络的影响提供了更广泛的路径。首先，就像在互联网、通讯和交通网络中一样，大脑中枢的中心位置使它们容易受到攻击，成为全局网络破坏的常见源头。它们的高中心性进一步导致了神经元结构、生理和代谢的差异，使它们成为疾病过程中常见的参与者。第二，保持高水平的全脑沟通和一体化的总体动力，使人类大脑容易出现局部变化迅速扩散的风险，并在整个网络中引发一系列关键的故障（级联网络故障）。

图四 模块化组织与疾病的关系概念图

在图四中，连接组的模块化特征可以形成疾病传播过程的模式，疾病的早期影响主要集中在一个特定的网络模块中，即a中的蓝色区域模块。而关键节点(红色节点)及其连接(红色连接)的损坏可能导致连接组中许多位置的结构和功能更改，即图b中红色节点作为关键节点受到伤害时的状态。通过a和b的模式响应就可以看出，“模块化”和“整合”带来的局部效应和关键节点易受攻击的效应为疾病的可能产生具有重要影响。而c部分则说明了级联网络故障理论，该理论指出连接组的初始本地更改是跨网络级联的。其中一个网络节点的故障触引发拓扑相邻节点的补偿效应(例如，活动增加)，目的是接管故障节点的角色，并保持最佳的大脑功能状态。这些节点负担的增加将反过来导致它们失败的概率增加，从而引发整个网络中节点的级联故障。关键节点的全局连接性使它们更有可能参与这种补偿过程。在参与级联网络障碍的过程中，疾病的扩散就会导致更多网络关键节点的被攻击。

作者通过对疾病形成和发展过程中“模块化”和“整合”特征在网络障碍中起到的具体作用的分析，阐明了“模块化”和“整合”的网络特征对于研究跨障碍疾病的网络底物识别的重要性，从而顺利引出了以“模块化”和“整合”为两个维度的新框架。

5. 大脑连接障碍中跨连接障碍类型的连接组形势

图五 大脑连接障碍中跨连接障碍类型的连接组形势模拟图

这个模型的建立仍然是根据前文中提到的大脑连接网络的两个基本原则，第一是人脑连接倾向于将连接的总体成本最小化(x轴)，有利于形成模块化通路和模块子系统；第二是投资于有效的全脑信息传输和集成的资源(y轴)。其实就是如何达成局部资源消耗的最低化和全脑信息交换的最有效化。就这样，它们共同描述了一个二维空间(称为“网络形势空间”)，如图五所示。

在这个空间中，这两个原则相互竞争，它们之间的权衡(蓝线，就是图中蓝色曲线)定义了一个高效的网络组织，在这个组织中，两个目标一起优化。在不可能和次最优网络区域之间的最优权衡区域描述了一般健康人群(浅蓝色区域)的有效成本集成的正常变化程度。在健康人类变异区域内，连接组组织中的某些个体变异可能代表连接组的结构，显示出对疾病的弹性或脆弱性。在这个框架下，疾病过程理论上可以将单个连接组从最优平衡(蓝线)移到次优状态(蓝虚线)；疾病过程可能沿着体系结构维度(平行于x轴和y轴的箭头)产生影响。它们会共同形成一个典型的“连接组连接不良形势”(绿色阴影)。

图五b中，显示了不同的疾病过程可能涉及不同的轨迹，从而导致其远离健康的人类变化和有效的网络性能(蓝色)，这取决于它们如何影响网络(例如，疾病X对模块化组织的影响更强，而疾病Y对网络整合的影响更强)。这可能反过来导致无组织的连接组显示特定类型的连接变异，这些变异占据了整个形势中不同的子空间(病区)，如图五c所示的橘色深色区域那样。通过这种方法，可以观察到在其他看似离散和完全不同的疾病之间的关系。同时，在某些疾病中，为了维持大脑功能，重组机制(箭头)可能会重新为移位的平衡(蓝色虚线)找到一个更接近人类连接组(蓝色区域)最佳平衡的位置，即连接的重组（如图五d所示）。

作者认为，如图五所示的这种网络形势可能提供了一个有用的网络维度的表征，它描述了与广泛的大脑疾病相关的功能障碍。根据定义，整个网络空间包含了个体连接组变异的全部范围，它自然也描述了与各种疾病相关的大脑网络的结构。作者假设，疾病过程将连接组从接近最优的权衡区域（即蓝色区域）转移到“次最优”网络配置领域，然后继续让其恶化（即向绿色区域发展）。但同时，为了维持大脑功能，重组机制(箭头)可能会重新为移位的平衡(蓝色虚线)找到一个更接近人类连接组(蓝色区域)最佳平衡的位置，来达成连接组的重新配置，让其重新接近最优解。

6. 通过跨障碍类型的连接组形势来确定个体对特定大脑疾病发展的脆弱性或适应性

连接组形势可能为假设连接组布局的个体差异如何定义个人的大脑疾病的脆弱性或弹性提供了一个框架。网络研究已经证明，连接组组织中的个体间差异与健康人类行为中的个体间差异之间存在关联，包括人格特征、觉醒、记忆和认知功能方面的个体差异。相反，连接组结构的个体差异也可能与一个人患大脑疾病的风险或脆弱性有关。例如，大脑功能网络组织的变化与精神病理学的维度有关，包括情绪、精神行为和恐惧情绪的变化。人们认为，大脑功能网络组织的其他变化与精神疾病的发展有关，并可导致神经退行性疾病的发展，如阿尔茨海默病。连接组组织中个体间变异与大脑疾病发展风险升高相关的其他此类例子，包括模块内连接和中枢连接的改变为这类疾病提供了发展风险，例如，精神疾病。

因此，作者认为根据以上对个体连接组组织差异和其个体因素差异之间关系的观察，这些连接组变异可以表现为几种形式。作者在这里借用了遗传学相似的框架,它们可能构成常见的变体，即图六a中的population。因此会有发生在很大一部分的人口身上的连接模式变异或被只在一小部分的人口身上的一种罕见变异（还是图六a，不过是下半部分）。此外,它们可能包含缺失或增强的连接(包括使用删除和复制手段，如图六b所示）；以及可能包括多个连接的复杂组合和连接组组织的特征(如多边连接风险，图六c所示）。

图六 基于跨障碍类型的连接组形势建立的个人连接组变异模式

最后，作者希望本次研究提出的观点可以对人类连接组的固有结构如何塑造大脑连接障碍图景有更深入的了解，能够开启一个有用的新篇章。即通过揭示大脑网络障碍的共同维度，并为发现潜在的跨障碍关系提供框架，从而帮助我们理解大量的生物机制如何导致各种各样的大脑疾病。

总而言之，这篇文章提供了一个新的思路，即大脑连接障碍中跨连接障碍类型的连接“形势体”，用以观察在不同障碍类型中表现出一定的脑网络连接障碍共性的脑疾病是否有可能存在一个共同的脑连接底物，并能够将其放在一个统一的框架下进行讨论。除此以外，作者还提出了如何基于本次提出的基于“模块化”和“整合”的二维框架来讨论个体变异模式的研究路径。这样的新思路让我们对人类连接组的固有结构如何塑造大脑连接障碍图景有了更深入的了解，有可能开启一个跨障碍类型的网络研究的新篇章。

原文：

A cross-disorder connectome landscape of brain dysconnectivity

MP van den Heuvel, O Sporns - Nature Reviews Neuroscience, 2019