Neurology：儿童脑外伤后白质损伤扩散轨迹

来自美国南加利福尼亚大学的Dennis等研究者在Neurology杂志发表研究，联合EEG及DWI研究儿童脑外伤后白质纤维损伤的发展轨迹。该研究来自NIH所支持的儿童脑损伤康复研究项目（The Recovery After Pediatric Brain Injury Study，RAPBI）。

方法：研究纳入21例儿童TBI，分别在伤后2-5个月、13-19个月进行数据采集，同时纳入与之匹配的健康对照20例。通过事件相关电位测量半球间传递时间（interhemispheric transfer time, IHTT），用来反映胼胝体功能，将其关联至由DWI所测得的白质微结构。在首次采集时间点时，11名TBI儿童的IHTT显著低于对照（即TBI-low-IHTT），另10名患儿处于正常范围（即TBI-normal-IHTT）。

结果：TBI-normal-IHTT组无论是慢性期的白质纤维结构，或是两次评估之间白质纤维结构的纵向轨迹均无显著改变。相反，TBI-low-IHTT组的白质纤维完整性显著低于健康对照；纵向分析显示在两次评估之间，TBI-low-IHTT组全脑白质纤维结构完整性呈进行性减低。

结论：脑外伤儿童1月后胼胝体的损伤程度，可作为预测其1年后是否存在广泛得渐进性、持续性神经退行性变的潜在标记物。

脑外伤（TBI）在儿童中具有高发病率以及高致死率。其伤后常见的白质（WM）脱髓鞘会对认知产生不良的影响。对于儿童而言，由于大脑仍处于发育阶段，且髓鞘化的进程会一直持续至超过30岁，因此这种对髓鞘的破坏是一个复杂的过程。通过磁共振弥散加权成像（DWI），可用以评估白质（WM）的破坏程度。既往的研究表明TBI中WM组织完整性减低提示着髓鞘损伤。

半球间传递时间（IHTT）指信号经胼胝体（CC）通过双侧大脑半球所需要的时间，是反映胼胝体功能的指数。较长IHTT提示较慢的信息传递。无论成人或儿童，TBI后IHTT均减慢。利用头皮脑电图（EEG），通过视觉事件相关电位（ERPs），可用来测量IHTT。该课题组研究人员先前的研究对首次得到的ERP与DWI数据联合分析发现TBI后1月内CC结构与功能损伤的患者存在认知功能受损。本次研究在首次评估约12月后，对该批TBI患儿进行随访及纵向分析。研究假设：中重度TBI（msTBI）儿童在首次评估中存在WM结构的破坏将会持续性进行，而首次未出现WM结构破坏则与健康对照轨迹一致。

方法

研究纳入21名（16M/5F）中重度脑外伤患儿及20名（12M/8F）性别、年龄及受教育水平相匹配的健康被试。患儿首次评估时间为伤后2-5月并在间隔12个月后进行复查，对照组也进行了2次评估。

认知功能评估：

认知功能评估是针对已知的可受到脑外伤影响的多个认知域的综合评估，并进行基于年龄标准化或按一定比例的线性加权的总和。量表包括：

1）处理速度指数；

2）工作记忆指数；均来自韦氏儿童智力量表4版/韦氏成人智力量表3版（WISC-IV/WAIS-III）。

3）Trials 1-5，来自加州言语学习测试儿童版或第二版（CVLT-C/II）评估语言学习与记忆；

4）Trails 4，来自Delis-Kaplan 执行系统（D-KEFS）评估抑制及任务转换。

MRI扫描：使用3T西门子MRI扫描仪， DWI（72个梯度方向）

纤维追踪与聚类：

MRI数据分析采用由该实验室研发的自动化多图谱纤维束提取方法（automated multi-atlas tract extraction，autoMATE），该方法在TBI已进行有效的验证。首先对原始HARDI图像采用基于FSL进行预处理，包括剥头皮、涡流校正及弥散参数估计。全脑HARDI纤维追踪由Camino实现（纤维束最大旋转角设置为35°/体素，FA低于0.2终止追踪）。使用ANTs工具包将Eve脑图谱配准至个体FA图并提取感兴趣区纤维束，Eva脑图谱包含18条大脑主要纤维束，包括丘脑前辐射（双侧），皮质脊髓束（双侧），扣带回（双侧），下额枕束（双侧），下纵束（双侧），弓状束（左侧），穹窿，以及胼胝体，其中胼胝体被分为6段（额部、中央前回段、中央后回段、顶部、颞部和枕部）。每个被试的FA图进一步分别配准至5个WM图谱，该图谱来自健康年轻人HARDI数据。最后根据所提取的纤维束与WM图谱之间的距离对每条纤维束进行进一步拟合，提取基于纤维束的弥散参数：FA、MD、RD及AD。

ERP记录：

EEG在伤后2-5个月采集，使用BIOSEMI系统获得事件相关电位，被试需完成一项具有双边领域优势的计算机化模式匹配任务。

IHTT在TBI组呈双峰分布，一半存在显著受损，另一半在健康对照的范围内，两组截点的选择是根据敏感性与特异性的优化平衡，即18ms，超过18ms便超出了对照组的范围。在该课题组前期横断面研究（伤后2-5月）中，两组TBI患者在认知功能及WM存在显著差异。但重要的是，TBI-slow-IHTT与TBI-normal-IHTT在伤后时间、受伤严重程度（GCS量表评分）及任何从CT所得的损伤变量均无显著差异。TBI-normal-IHTT伤后早期癫痫的发生率较高，但是并无统计学显著性。

统计分析：

组间差异：对AutoMATE得到所有被试参数一致的FA、MD、RD或AD数据设置矩阵进行分析，评估组间差异。回归协变量年龄、性别及是否在两次评估过程中更换扫描仪器、两次评估的间隔时间（以周为单位）。

纵向改变：与上述所用方法一致，仅将上述因变量WM弥散参数矩阵变为基于纤维束的弥散参数均值。

认知改变：采用t-test比较组间及组内不同时间点差异。采用线性回归分析认知评分的改变与WM弥散参数变化之间的关联。以上所有的多重比较均采用FDR校正。

结果：

慢性期差异：该研究将被试组根据IHTT值分为TBI-slow-IHTT组及TBI-normal-IHTT组。分别比较慢性期（伤后13-19月）TBI-slow-IHTT、TBI-normal-IHTT组与健康对照之间的差异，观察在2-5个月所发生的WM改变在慢性期将会呈恢复或是持续损伤改变。在TBI-normal-IHTT组，弥散参数较健康对照无显著差异。而在TBI-slow-IHTT组，弥散参数FA较健康对照显著减低，MD及RD显著升高。尤其是MD与RD图上，存在广泛的显著升高区域。这些结果的空间分布范围大于伤后2-5个月的范围（图1）。

图1. 白质纤维束组间差异

纤维束MD值在TBI-slow-group（n=11）与健康对照（n=20）的组间差异图

纵向改变：

进行上述跨组比较时，研究目的是对纤维束中具有最大弥散参数显著差异的部分进行定位，因此上述结果是逐点比较（基于弥散参数矩阵）。然而，在进行纵向差异评估时，研究希望避免被试内部配准过程中不精确导致的偏倚与噪声，并且从更为全局的角度观察该纤维束是否受到损伤，以及其改变是否有可能导致临床显著的行为与认知改变，因此，作者采用基于纤维束的平均弥散参数指标进行纵向分析，分别评估TBI-slow-IHTT、TBI-normal-IHTT弥散参数值与健康对照之间的差异。

TBI-slow-IHTT组表现出显著的纵向变化轨迹，其中13条纤维束平均MD、RD和AD值在12个月内显著升高，而健康对照在经过相同时间后该弥散参数值有所减低（图2、图3）。相反，TBI-normal-IHTT与健康对照并无显著差异，其轨迹未偏离健康对照。

图2. 纤维束平均MD值在3组间纵向改变

ATR=丘脑前辐射，CGC=扣带束，ARC=弓形束，CC=胼胝体，IFO=下额枕束，ILF=下纵束，POCG=胼胝体中央后回段

图3. 纤维束平均MD值在3组间纵向改变

蓝色区域具有较低MD值提示完整的WM结构，红色区域MD较高，提示WM结构存在改变。健康对照组MD轻微减低，TBI-slow-IHTT组MD值广泛升高，TBI-normal-IHTT组升高降低均存在。

认知结果：伤后2-5个月及伤后13-19月，TBI-slow-IHTT组认知功能显著均低于健康对照（2-5个月p=0.0026，13-19月p=0.0036），TBI-normal-group认知功能始终居中，较其他两组均无显著差异。3组纵向变化均无显著差异，且认知功能变化与WM结构改变无显著相关。

结论：该研究联合EEG与DWI，找到可预测伤后9-16个月白质结构变化轨迹的潜在标记物，通过IHTT以及白质纤维的度量来预测白质纵向结构改变，用以识别在治疗中可能收益的脑外伤儿童患者，具有临床意义。

这篇文章第一个亮点在于用EEG中的IHTT将被试分组，第二个亮点在于纵向随访了白质纤维束的改变轨迹（思影DTI培训班:第八届磁共振弥散张量成像数据处理班(直接点击了解）讲解了类似的处理方法-Automated Fiber Quantification。AFQ可自动提取全脑20条主要白质纤维束，同时对纤维束进行精细划分）；总而言之，方法不难，实验设计有趣，即使病例数量少，也依旧能够博得审稿人的青睐。

原文：

Diverging white matter trajectories in children after traumatic brain injury: The RAPBI study

EL Dennis, F Rashid, MU Ellis, T Babikian… - Neurology