JAMA子刊：TMS-EEG研究：MDD患者rTMS治疗与亚属扣带回（SGC）亢进的关系

该研究比较了30例MDD患者和30例健康对照组，采用rTMS-EEG研究方法发现MDD患者亚属扣带回(SGC)活性明显高于健康对照组。经过rTMS治疗后，MDD患者的SGC亢进程度降低到健康对照组的水平。该研究证明SGC超活性可作为MDD病理生理学重要的生物学靶点。

关键词：亚属扣带回(SGC)，显著电流密度（SCD），显著电流散射（SCS）

摘要：

亚属扣带回皮层（SGC）的过度活跃与重度抑郁障碍（MDD），以及背外侧前额叶皮质（DLPFC）的活动有关。这种关系可以预测重复经颅磁刺激（rTMS）的治疗反应。研究表明DLPFC-SGC连接对于理解MDD患者的rTMS治疗机制和潜在病理生理机制具有重要意义。多伦多大学Daskalakis, Z. J.等人在JAMA Network Open杂志上发表文章，以探索rTMS治疗前后MDD患者的SGC超活性。该研究招募加拿大多伦多成瘾与心理健康中心被试完成一项随机临床试验，将MDD患者的SGC基线活动与健康对照组进行比较，并比较MDD患者高频rTMS治疗（实验组vs. 安慰剂组）前后的SGC活动。

研究测量rTMS治疗前后SGC的超活性：使用显著电流密度（SCD）量化SGC超活性，显著电流散射（SCS）计算左DLPFC和SGC的有效连接。两种测量方法都是在rTMS治疗前后的TMS诱发电位标准峰潜伏期计算的，以比较实验组和安慰剂组的MMD患者。使用17项汉密尔顿量表（HRSD）评估MDD患者的抑郁程度。首先，在rTMS基线治疗阶段，比较30名患者与30名健康对照组。其次，在rTMS治疗后，比较26名实验组患者（rTMS治疗，21.5%）和17名安慰剂组患者（14.0%）。

结果发现：

1）基线阶段：与健康对照组相比，MDD患者在TMS脉冲后200ms，SGC的平均SCD和平均SCS较高；基线阶段的源电流密度对MDD的分类准确率为77%；HRSD分数与SGC的电流密度相关；

2）rTMS治疗后：与安慰剂组相比，实验组在rTMS脉冲后200ms，亚属扣带回（SGC）的平均显著电流密度（SCD）和平均显著电流散射（SCS）降低至标准的TMS诱发电位潜伏期。另外，实验组患者SGC的SCS改变与抑郁症状的改善相关。

该研究结果进一步说明左DLPFC-SGC有效连接和SGC兴奋性在MDD病理生理学和rTMS治疗中的作用，并且表明DLPFC-SGC连通性可能是rTMS治疗反应性的指标。

方法：

招募和治疗：121个MDD患者参与随机临床试验，并比较30名MDD和30名健康对照组的神经生理指标。MDD患者随机分配到3个治疗组中：单侧rTMS刺激（n= 40）、双侧rTMS刺激（n= 40）和安慰剂刺激（n= 41）（Fig.1）。在rTMS治疗前1周及最后一次rTMS治疗后的48小时内，进行TMS-EEG神经生理测量。rTMS治疗前后要求被试完成HRSD-17。

图1：被试筛选图

TMS-EEG数据的获取和预处理：将8字形线圈连接到Magstim200刺激器（Magstim），并刺激大脑的左侧DLPFC。通过激活右侧外展肌短臂的运动诱发电位来定位运动皮层。使用miniBIRD神经导航系统定位左侧DLPFC。每次实验前，根据前人文献确定运动阈值。通过计算20个平均试次的诱发1mV峰-峰振幅的强度。采用64导Synamps2 EEG system收集EEG数据。在线滤波为200Hz，采样率为20kHz。接地电极安置在Cz电极后面。使用MATLAB，EEGLAB和FieldTrip软件处理EEG数据：

1）删除具有极高振幅和可变振幅的噪音电极；

2）在TMS脉冲前后1s进行数据分段。从每段（-2ms-20ms）中去除TMS脉冲，进行线性插值，并删除坏段；

3）对数据进行基线校准（脉冲前500-200ms）和全脑平均参考；

4）数据降采到1kHz；

5）使用ICA去除肌电，并进行1-100Hz的带通滤波，58-62Hz的陷波滤波；

6）使用ICA去除眨眼、眼球运动和其他肌肉伪迹；

7）对缺失电极进行插值坏导。

源定位过程：采用MATLAB的brainstorm工具包对TMS诱发电位（TEP）进行源分析。基于MNI152，我们使用15002体素的头模型，将EEG数据与一般头模型进行匹配。采用OpenMEEG方法，将求解空间限制在皮层表面，计算正演模型。使用试次的刺激前时期计算噪声协方差。最后，基于标准化的低分辨率脑电磁断层成像算法计算逆解，偶极子通常局限于皮层表面。源定位过程为TEP的每个点生成一个15002体素电流密度图。

显著电流散射（是推断信号传递的标准化方法，还可测量源相对于刺激位点的有效连通性）：与替代反应相比，如果配对t检验的双侧alpha小于0.05，特定点的电流偶极子则是显著的。为了比较从DLPFC到SGC的总体散射值，计算了左右SGC脑区在TEP峰值标准时段（大约30ms，60ms，100ms，和200ms）的SCS大小。

数据分析：考虑到统计检验力，将双侧和单侧rTMS治疗组合并为实验rTMS治疗组。为了避免正态性假设，我们使用Wilcoxon秩和检验来检验MDD患者和健康对照组以及不同rTMS治疗组MDD患者的电流密度SCD（一种标准化测量方法，综合所有显著的TMS响应电流源[与基线相比]）和显著电流散射SCS之间的差异，并没有进行多重比较矫正。研究使用Spearman相关检验治疗前后SCS变化与HRSD-17评分变化的关系。最后，对rTMS治疗前的样本进行了接收者操作特征分析；由于在刺激后，显著源会急剧下降350ms，因此采用15-350ms的源电流密度幅值窗作为健康对照组与MDD患者的分类标准。正确预测的概率由接收者操作特征曲线下面积测量，最优阈值确定为与最大Youden指数相关的源电流密度值。所有统计分析均采用MATLAB。

结果：

基线阶段：比较30名患者与30名健康对照组的rTMS治疗前数据。与健康对照组相比，MDD患者与健康对照组在SCD和SCS上均有显著差异（Fig.2A）。这些差异定位于SGC脑区的体素中，它们的时间与标准TEP时间成分一致（P30，N100，和P200）。与健康对照组相比，在TMS脉冲后30ms、100ms和200ms时，MDD患者的SGC平均电流密度和SCD平均值更高。另外，在TMS脉冲后100ms和200ms时，MDD患者的左侧DLPFC和SGC平均SCS高于健康对照组。采用接收者操作特征曲线分析，比较MDD患者和健康对照组的源电流密度的预测能力。该模型区分MDD患者与健康对照组的准确率达到77%（70%的敏感性和83%的特异性）（Fig.3）。

图2.电流密度（J），显著电流密度（SCD），以及经颅磁刺激后显著电流散射（SCS）。

图3：模型分类表征的操作者特征曲线。

rTMS治疗后（Fig. 2B）：分析26名实验组被试、17名安慰剂组被试的数据。单侧和双侧rTMS治疗组平均电流密度差异不显著。因此，我们合并单、双侧治疗组（实验治疗组），以获得更好的平均神经生理信号和更大的统计检验力。实验组和安慰剂组的电流密度、SCD、SCS均有明显差异，且均定位于与SGC相关的体素中。这些时间差异也与已知的TEP成分（P60,P200）有关。在TMS脉冲后50ms和200ms时，安慰剂组的SGC平均电流密度高于实验rTMS治疗组。

图4：重复经颅磁刺激（rTMS）脉冲后200ms左右，感兴趣的亚属扣带皮层区域的电流密度。

如图4，在脉冲后200ms时，安慰剂组的SCD均值高于实验治疗组。此外，在TMS脉冲后200ms，安慰剂组的左侧DLPFC和SGC的SCS高于实验组。如图5，相关性表明，在TMS脉冲后100msSGC电流密度较高时，抑郁症状更为明显；实验组经治疗后，MDD患者各项指标均有显著相关性，安慰剂治疗后MDD患者HRSD-17变化与SCS变化的相关性较弱。与安慰剂相比，HRSD-17评分变化与实验组治疗后SCS变化的相关性强，但这两种相关性无显著差异。

图5. 重复经颅磁刺激与汉密尔顿抑郁得分的相关。

Fig. 5A显示了rTMS治疗前MDD患者SGC源电流密度与HRSD-17评分的关系。

Fig. 5B显示了脉冲后100ms左右，HRSD-17评分变化与SCS变化之间的相关性。

结论：

综上所述，本研究在探讨SGC激活和DLPFC-SGC有效连接与MDD病理生理及临床改善的关系时，证实了TMS-EEG和SCD/SCS计算的有效性。左DLPFC的重复经颅磁刺激可能通过改变DLPFC-SGC连接改善MDD症状。这些研究结果支持了SGC参与MDD病理生理和临床改善的假说，也为区分MDD患者的情绪状态，以及区分MDD患者与健康对照组提供了客观的生物学靶点。未来有必要研究更大的患者群体和不同的治疗模式，以进一步评估TMS-EEG在诊断MDD患者方面的可靠性和临床治疗用途。

原文：

Hadas, I., Sun, Y., Lioumis, P., Zomorrodi, R., Jones, B.,Voineskos, D., ... & Daskalakis, Z. J. (2019). Association of RepetitiveTranscranial Magnetic Stimulation Treatment With Subgenual CingulateHyperactivity in Patients With Major Depressive Disorder: A Secondary Analysisof a Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open, 2(6),e195578-e195578.