那年“国自然”失利的她，近日又连发2篇Science

颜宁：我国著名科学家，拥有一系列重磅标签：清华大学教授、普林斯顿大学终身教授、施一公先生的得意门生、“杰青”、“长江学者”、《Nature》杂志“中国科学之星”、《自然》杂志 “中国科学之星”。

1996~2000年：清华大学，生物系攻读本科；

2000~2004年：美国普林斯顿大学，分子生物学系攻读博士学位，师从施一公；

2005年：获得由《科学》杂志评选的“青年科学家奖（北美地区）”；

2004~2007年：完成普林斯顿博士后训练；

2007年10月：受聘于清华大学医学院，为当时清华大学最年轻的教授和博士生导师。

2017年：时任清华大学生命科学学院教授的她，因突然受聘于普林斯顿大学分子生物学系终身讲席教授，而引起国内广泛关注。

01 2018年：3篇《Science》

2018年，颜宁团队发表3篇Science论文，论文第一完成单位均为清华大学。

18年6月，颜宁团队在《Science》杂志在线发表题为《人源Patched1蛋白识别Sonic Hedgehog的结构基础》（Structural basis for the recognition of Sonic Hedgehog by human Patched1）的研究长文。

在这篇文章中，颜宁研究组解析了人源细胞表面受体蛋白Patched1（Ptch1）及其与配体蛋白Sonic Hedgehog (ShhN)复合物的冷冻电镜结构，揭示了Ptch1蛋白与ShhN的结合机理。

该研究成果揭示了Ptch1与ShhN相互作用对于固醇类分子的依赖性，从而为阐明Hedgehog信号通路的激活机理提供了重要的线索。人类Ptch1及其与ShhN的复合物的结构为Hh信号启动的未来研究奠定了重要框架，并且提供了对含有SSD的蛋白质的功能机制的深入了解。

18年10月，《Science》连发两篇科研论文，均是关于电控钠离子通道精细结构。

哺乳动物广泛存在电控钠离子通道，其对神经系统的调控、心脏搏动、肌肉收缩等生理过程均极其重要，功能缺陷时，可引发各种疾病，如癫痫、心律不齐、肌肉麻痹等。因此，钠离子通道也是重要的药物作用靶点。

第一篇题为Structure of the human voltage-gated sodium channel Nav1.4 in complex with β1。通过冷冻电镜技术解析人源电控离子通道的一类Nav1.4-β1复合物（分辨率3.2 ）。颜宁组的这篇文章，使得钠离子渗透的分子基础的研究又上了一个新台阶。

第二篇文章题为Structural basis for the modulation of voltage-gated sodium channels by animal toxins，也是通过冷冻电镜解析动物毒素对电控离子通道的结构。该文章解析了纳离子通道与三类毒素结合的复合物结构，分辨率达到了2.6 , 2.8 和3.2 。

蛇、蜘蛛、蜈蚣、蝎子等运用毒素捕获猎物和对抗天敌。电控钠离子通道是众多毒素的靶点蛋白。这些毒素可与钠离子通道的电压感应域（VSD）结合，控制其状态和功能。该研究展示了钠离子通道与三类毒素结合的复合物结构，且分辨率达到了2.6 , 2.8 和3.2 。

这一工作为理解离子通道的调控机制提供了丰富的数据，也为以钠离子通道为靶点的药物筛选提供了指引。

02 2019年2月14日：2篇《Science》

2月14日，颜宁团队同日在《Science》上连发2篇，论文完成单位均为清华大学。

Nav1.7的突变与许多疼痛综合征相关，因此它成为了许多新型止痛剂研发的靶标。如果能获得Nav1.7的精准结构模型，可以为理解钠通道工作机理、疾病突变致病机理和特异性毒素与其相互作用机理提供分子基础，同时还可以为钠通道的多肽类药物研发提供可靠的模板。

颜宁团队使用了两种“孔隙阻滞剂+门控调节毒素”的组合：河豚毒素+原毒素II（Protoxin-II），以及石房蛤毒素+Huwentoxin-IV。研究显示两种复合体的总体结构相差不大，唯一的构象区别出现在Nav通道的电压感应域II上，这是由于与之结合的门控调节毒素有所不同。此外，研究人员们也发现，在电压感应域II（VSD IV）上，还能结合一个额外的原毒素II。

这些结构为我们理解Nav1.7的结构与工作机理提供了新的工具。正如研究人员们在摘要中所言，它“为开发止痛药奠定了结构基础”。

研究团队把目光聚焦在了Nav1.2上。在中枢神经系统里，Nav1.2对于动作电位的产生和传播有着非常重要的意义。

研究团队使用冷冻电镜技术，获得了带有β2辅助亚基的人类Nav1.2与肽类阻滞剂芋螺毒素（μ-conotoxin KIIIA，下称KIIIA）相结合下的结构。发现由16个氨基酸组成的KIIIA肽类阻滞剂的，其结构与Nav1.2的胞外部分有高度互补，且两者的结合所需要的氨基酸残基，对Nav1.2有着极高的特异性。

在全世界范围内，止痛药有着巨大的需求，替代阿片类止痛药的研发一直处于低迷阶段和瓶颈期，已成为了重要健康危险因素之一。我们期待这两项研究能帮助新药研发人员更快找到新型止痛药，为生活在疼痛阴影下的全球患者早日带来创新疗法。

本次报道的两项工作进一步巩固了颜宁研究组在钠离子通道结构生物学领域的领导地位，对于理解钠通道的工作机理、以及开展基于结构的药物开发具有重要意义。

03 如她，也曾国自然失利

科研大牛颜宁也曾经历国自然申请失利，引起了科研界的轩然大波。有人说她操之过急，有人说基金委对创新型课题的包容度不够…….。

（http://blog.sciencenet.cn/blog-65865-824367.html）

可见即使是本领域有突出贡献的人，在基金申请时也有受挫可能。也提醒我等“科研虾米”们，一颗红心两手准备！国自然申请马上接近尾声啦，想必大家再标书撰写和数据准备上都花了很多功夫。

原文详情：科研猫