了解一下CRC稳定的分子分型

做乳腺癌研究的都是知道PAM50分型，以及TNBC内部继续各种算法分子亚型划分的，最近看到CRC的研究，分型就简单很多，最出名的应该是下面这个：

值得一提的是，居然还有 CRC Subtyping Consortium (CRCSC) 这个组织。有趣的是，不同癌症的分子分型的研究程度很不一样！

提出4个consensus molecular subtypes (CMSs)

该研究整合了18个公共数据集，4151个病人，(GSE42284, GSE33113, GSE39582, GSE35896, GSE13067, GSE13294, GSE14333, GSE17536, GSE20916, GSE2109 and The Cancer Genome Atlas (TCGA)) 包含不同平台的表达数据，不同样本类型，不同实验设计，最后居然成功的划分成为了稳定的4类：

• CMS1 (microsatellite instability immune, 14%), hypermutated, microsatellite unstable and strong immune activation;
• CMS2 (canonical, 37%), epithelial, marked WNT and MYC signaling activation;
• CMS3 (metabolic, 13%), epithelial and evident metabolic dysregulation;
• CMS4 (mesenchymal, 23%), prominent transforming growth factor–β activation, stromal invasion and angiogenesis.

感兴趣的可以深入读文献：October 2015 The consensus molecular subtypes of colorectal cancer

其它分子分型研究

CRC的分子分型肯定不会只有上面提到的最流行的，还有很多其他组学维度都可以进行分型，在文献：结直肠癌分子分型研究进展， 陈泽洋 汪欣 吴涛 刘玉村 王鹏远 ， 中华肿瘤杂志, 2017,39(9) : 641-645. 有详细的总结。

2．基因模块分型：

Budinska等[20]根据1 113个基因的表达特征，将结直肠癌的基因分成54个基因模块，进而将结直肠癌分为5种主要的亚型：

• 表面隐窝样(A型)、下隐窝样(B型)、高CIMP样(C型)、间质型(D型)和混合型(E型)。

A型和B型的预后较好，C型和D型的预后较差，C型特征为MSI和BRAF突变，D型特征为BRAF高突变。有研究显示，BRAF突变在转移性结直肠癌中提示预后不良，但其不影响西妥昔单抗的作用效果[21]。许多发生于BRAF突变的结直肠癌患者对高选择性的BRAF抑制剂维罗非尼敏感[22]。

3．非监测聚类分型：

De Sousa等[23]采用非监测聚类的方法，发现了3种结直肠癌亚型(colon cancer subtypes，CCS)：

• (1)CCS1：特点为染色体不稳定(chromosome instability，CIN)；
• (2)CCS2：特点为MSI；
• (3)CCS3：特点为MSS，且CIMP-high。

其中CCS3型预后差，高表达基质重塑和上皮间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)相关基因，其对抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的靶向治疗不敏感。

4．结肠隐窝细胞分型：

Sadanandam等[24]通过分析1 290例结直肠癌患者的基因表达，将结直肠癌分为5个亚型：

• (1)杯状细胞型：表现为杯状细胞特异性基因(MUC2/TFF3)高表达；
• (2)肠黏膜细胞型：肠黏膜细胞相关基因高表达；
• (3)干细胞型：WNT信号通路基因、干细胞相关基因、肌上皮和间质相关基因高表达，分化相关基因低表达；
• (4)炎症型：趋化因子和干扰素相关基因高表达；
• (5)移行扩增型：不同程度的干细胞和WNT相关基因表达。

每种亚型均用不同的结肠隐窝细胞来定义，不同亚型均有不同程度的"干细胞化"和WNT相关基因的表达。杯状细胞型和移行扩增型患者的预后好，提示术后无需化疗；而干细胞型和炎症型患者的预后差，但对FOLFOX方案敏感。

5．交互式非负矩阵分解(iterative non-negative matrix factorization，iNMF)分型：

Schlicker等[25]通过运用iNMF的方式，经过两个步骤，将结直肠癌分为5个亚型。首先将结直肠癌患者分为间质型(1型)和上皮型(2型)。然后将间质型(1型)分为3个亚型：1.1型：MAPK、转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)基因和钙信号表达活跃；1.2型：免疫系统相关通路基因表达活跃；1.3型：转运体基因表达活跃。将上皮型(2型)分为2个亚型：2.1型：免疫系统相关通路基因表达活跃；2.2型：染色体13q和20q上的基因高表达。上皮型(2型)高表达极光激酶A，因此，极光激酶抑制剂有望成为上皮型结直肠癌的特异性靶向治疗药物。

6．肿瘤生物学标志分型：

Roepman等[26]通过分析188例Ⅰ～Ⅳ期结直肠癌患者的全基因组序列，基于EMT、DNA错配修复基因缺陷(deficient DNA mismatch repair，dMMR)和细胞增殖3个典型的肿瘤生物学标志，将结直肠癌分为3种亚型(A型、B型和C型)，并在543例Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌患者中得到验证。

• A型：占22%，BRAF突变频发以及dMMR；B型：占62%，总的基因突变频率低；C型：占16%，高表达EMT相关基因，不能从辅助化疗中获益。肿瘤生物学标志分型与结直肠癌患者的预后和化疗效果关系密切。其中A型患者的预后最好，B型居中，C型最差。在Ⅲ期结直肠癌患者中，A型和B型患者能从5-Fu化疗中获益，而C型患者却不能从辅助化疗中获益。

7．生物学特点分型：

Marisa等[27]分析了443例结肠癌患者的基因表达数据，并依据基因表达的不同将结肠癌患者分为6个亚型。C1型：免疫系统相关通路基因低表达；C2型：DNA的MMR基因缺乏；C3型：KRAS基因高表达；C4型：肿瘤干细胞相关基因高表达；C5型：WNT信号通路相关基因高表达；C6型：CIN阳性，但生物学特点上与C1和C5型明显不同。

其中C4和C6型患者的预后较差，C2型常表现为dMMR。有研究结果显示，对dMMR患者使用程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)特异性抑制剂派姆单抗(pembrolizumab)能改善结直肠癌患者的预后[28]。Pogue-Geile等[29]对接受mFOLFOX6方案或mFOLFOX6＋贝伐珠单抗方案化疗的2 710例Ⅱ～Ⅲ期结肠癌患者进行了12个月的随访，结果显示，dMMR患者能明显从贝伐珠单抗的靶向治疗中获益(HR＝0.52，95% CI为0.29～0.94，P＝0.02)。C3型常表现为KRAS基因高频突变。Deng等[30]的研究结果显示，KRAS基因突变提示预后不良，但发生KRAS突变的Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌患者能从FOLFOX化疗方案中获益。

其它癌症分子分型，比如胃癌

已有的胃癌分型包括Lauren分型和WHO分型，不过这些分型的临床指导意义有限。癌症基因组图谱计划（TCGA）的研究者收集了295例未接受过放化疗的原发性胃癌患者的组织和血液标本，用不同的分子检测方法进行了分析，对大量检测结果的计算显示，有4种亚型有：

（1）半数标本“染色体不稳定”，肿瘤细胞有基因或染色体的冗余或缺失，这类肿瘤有相当数量的基因组扩增，有癌相关基因的拷贝数增加，这个亚型胃癌多在胃食管交界部，近年来美国这类亚型的胃癌发病率出现了飙升。

（2）约20%的肿瘤DNA修复机制功能异常带来较多的基因突变，带来癌症相关信号通路蛋白的激活，这些可能可用作治疗的靶点。

（3）10%的肿瘤有EB病毒感染，PIK3CA通路突变、DNA超甲基化、PD-L1和PD-L2基因拷贝数增加。提示抑制PI3K通路抑制剂可能对这类亚型有效，PD-L1和PD-L2水平升高是免疫反应的关键调节因子，新出现的免疫治疗也可能在这类亚型患者中有用武之地。

（4）剩下的20%定义为“基因组稳定性”，这类亚型没有其他3种亚型的特征，这类亚型往往是弥漫型胃癌，转移较快缺乏有效治疗而预后较差。其中30%（也就是所有胃癌的7%）的肿瘤研究发现有RhoA信号通路基因学改变，这一研究结果开启了全新的研究视角，有望为这类致死性较高的胃癌亚型带来新的治疗选择。

1200例胰腺管癌基因表达图谱表出新的亚型

发表在BMC Cancer. 2018 May 的文章，Gene expression profiling of 1200 pancreatic ductal adenocarcinoma reveals novel subtypes. 到现在不到10个引用。

很多分子分型研究只能是被后人的综述总结归纳一下，也算是引用了，其实本研究的数据量还可以啦。