Lancet子刊：母亲孕期甲状腺功能与儿童的大脑形态学特征
Lancet子刊：母亲孕期甲状腺功能与儿童的大脑形态学特征
基于大样本数据的研究表明，母亲孕期甲状腺功能异常与儿童大脑较小的总灰质体积、皮层灰质体积有密切的相关性，这种相关性在妊娠14周左右最为明显。该研究发表在最近的Lancet Diabetes & Endocrinology杂志上。
关键词：促甲状腺激素 灰质体积
【研究总结】
1. 研究背景：孕期充足的甲状腺激素对于胎儿的大脑发育是十分重要的。在妊娠期的第18-20周，胎儿的甲状腺激素主要依赖由胎盘传递过来的其母亲的甲状腺激素。尽管大量研究已经发现孕妇的甲状腺功能障碍与儿童随后的神经发育异常有关，但是最容易产生问题的时间段或时间窗目前尚未确定。本研究的目的在于考察孕妇的甲状腺功能与儿童大脑形态学特征之间的关系，并且考察这种关系是否受到甲状腺功能测查时间的影响。
2. 研究方法：本前瞻性队列研究是荷兰鹿特丹市基于人口出生队列的世代研究的一部分。本研究招募了住在鹿特丹市且预期分娩时间在2002年4月1日至2006年1月1日之间的孕妇作为研究对象。此外，本研究的入选标准还包括：有完整的孕妇在妊娠早期或中期（小于18周）的促甲状腺激素（TSH）和游离甲状腺素（FT4）浓度数据，儿童10岁时的大脑结构数据。排除标准包括：甲状腺疾病史和相关治疗史、双胎妊娠、体外受精引起的妊娠，以及儿童的MRI数据质量欠佳或结构异常。
3. 研究发现：在2001年12月1日至2005年6月30日，共有7069名处于妊娠早期或中期（于18周）的女性被招募。其中5088名女性由于以下各种原因未被纳入本研究：缺乏足够的TSH或FT4浓度数据（n=1175），缺乏儿童的脑成像数据（n=3377）,符合其它被剔除标准（n=536）。最终，共有 1981对母子因为有以下几个方面的完整数据而被纳入本研究：母亲在妊娠期13周左右的TSH和FT4浓度数据，孩子10岁左右的大脑结构数据。
研究结果发现：母亲妊娠期的TSH（促甲状腺激素）浓度和孩子大脑结构的总灰质体积（p=0.007）、皮层灰质体积（p=0.022）呈现倒U型相关关系。此外，母亲的TSH浓度与儿童的总灰质体积（pinteraction=0.053）和皮层体积(pinteraction=0.086)在孕期不同阶段的相关是不同的。对采血时的胎龄进行分层分析发现，母亲的TSH和儿童的总灰质体积、皮层灰质体积的倒U型相关在妊娠期第8周时最为明显。在妊娠期第14周后，TSH就不再与儿童大脑结构的形态学特征存在相关关系。此外，母亲的FT4（游离甲状腺素）浓度与儿童的总灰质体积之间的相关在控制掉颅内体积后就不再显著（p=0.75）。
4. 结果解释：本研究中我们发现母亲甲状腺功能过高或过低都与儿童大脑更小的总灰质体积和皮层体积存在相关。据我们所知，本研究是第一项发现母亲怀孕早期的甲状腺功能与胎儿随后的神经发育障碍存在关系的研究。这一新发现表明胚胎时期的脑发育特别容易受到母亲孕期甲状腺功能的影响。
【前言】
孕妇正常的甲状腺功能对于胎儿的大脑发育是十分重要的。甲状腺激素调节着重要的神经发育过程，包括与大脑灰质的形成密切相关的神经细胞的扩散、迁移和分化等。胎儿的甲状腺激素在妊娠期第14周左右才开始出现，且直到18-20周胎儿的甲状腺功能都不能发育完全。因此，在重要的大脑发育早期阶段，胎儿的甲状腺激素很大程度上依赖通过胎盘传递而来的母亲的甲状腺素。妊娠早期孕妇的甲状腺功能低下与儿童随后的神经发育障碍的发生（如智力低下，自闭症、阿兹海默症和注意缺陷）有着密切的联系。尽管目前研究者已经广泛认可这两者之间的联系，但是关于母亲甲状腺激素能够确保胎儿大脑正常发育的重要时间段目前仍有待研究进行详细阐释。对这一关键时期进行确定，对于胎儿的早期风险筛查和及时干预具有十分重要的临床意义。
此外，MRI脑成像手段能够客观且稳定地提供详细的大脑结构信息，被认为是测量大脑发育状况的有效手段。脑成像数据可以为我们认识哪些神经发生过程在胎儿大脑发育过程的特定阶段受到母亲甲状腺激素的影响提供重要启示。脑成像研究结果表明，母亲的甲状腺功能可能对灰质和白质有不同的影响作用。我们课题组之前的一项针对646对母子的研究发现，母亲的游离甲状腺素（FT4）与儿童的总灰质体积和皮层灰质体积呈现倒U型的相关关系，这项结果表明过高或过低的母亲甲状腺素都可能会对胎儿的灰质发展产生不利影响。尽管甲状腺激素也能通过刺激神经细胞的髓鞘化进而调节白质的形成，但是很少有脑成像研究发现母亲的甲状腺功能异常对大脑白质纤维发展的不利影响。母亲甲状腺素对儿童大脑灰质和白质不同的影响作用可能是由于白质的髓鞘化始于妊娠中期，而该时期胎儿已经开始逐渐依赖自身产生的而非母亲的甲状腺激素。
基于胎儿的甲状腺生理和神经发育过程模型，母亲的甲状腺功能异常可能在妊娠早期对胎儿有更为严重的影响，但是目前还没有研究确定母亲甲状腺功能异常对胎儿神经发育产生不利影响的关键时期。本研究的目的在于考察母亲的甲状腺功能异常和儿童大脑形态学特征之间的关系，从而研究这种关系是否受到采血时的胎龄的影响。我们预期，妊娠早期母亲较低的甲状腺功能可能与儿童较小的大脑灰质体积有关。
【方法】
研究设计和被试
本前瞻性队列研究是荷兰鹿特丹市基于人口出生队列的世代研究的一部分。本研究招募了住在鹿特丹市且预期分娩时间在2002年4月1日至2006年1月1日之间的孕妇作为研究对象。此外，本研究的入选标准还包括有完整的孕妇在妊娠早期或中期（小于18周）的促甲状腺激素（TSH）和游离甲状腺素（FT4）浓度数据，儿童10岁时的大脑结构数据。排除标准包括：甲状腺疾病史和相关治疗史、双胎妊娠、体外受精引起的妊娠，以及儿童的MRI数据质量欠佳或结构异常。本研究通过了鹿特丹市当地医学中心的伦理委员会的审查，并且均得到被试的书面知情同意书。
过程
孕妇的血清甲状腺指标在妊娠早期或中期（小于18周）被采集。在血液被采集的3个小时内，进行离心且血清被存储到零下80度的环境中。促甲状腺激素（TSH）和游离甲状腺素（FT4）由化学发光分析方法（Vitros ECiQImmunodiagnostic System）进行测量。TSH浓度的参考值为0.03–4.04 mU/L，FT4浓度的参考值为10.4–22.0pmol/L。
当儿童发育至9岁左右，他们被邀请到鹿特丹市当地儿童医院的研究中心进行大脑扫描。结构像数据通过FreeSurfer软件进行分析，并得到儿童大脑结构的总体灰质体积、皮层灰质体积等参数。
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结果
我们分析了母亲妊娠期的TSH（促甲状腺激素）和FT4（游离甲状腺素）浓度与儿童大脑结构特征之间的关系。我们也考察了采血时的胎龄或者人绒毛膜促性腺激素浓度是否会对母亲甲状腺激素和儿童大脑结构特征（总灰质体积、皮层灰质体积、皮层下灰质体积和大脑白质体积）之间的关系产生作用。
数据分析
我们使用多元线性回归模型考察母亲孕期的TSH和FT4浓度与儿童大脑结构特征之间的关系。为了进一步考察这两者之间的关系是否受到采血时胎龄的调节作用，我们将采血时的胎龄看作连续变量，并计算了胎龄与TSH和FT4浓度的交互作用。一旦发现胎龄的调节作用，我们会进行胎龄的分层分析，以进一步量化潜在的差异。当交互作用的显著性水平低于0.15时，我们就会进一步使用分层分析考察胎龄的调节作用。我们基于生物学协变量的合理性或者根据模型的残差采用非自动逐步回归的方法。我们通过添加二次项来测试非线性的假设。当二次项出现非线性时，我们使用普通最小二乘回归模型（ordinaryleast-squares regression models）并且分三个节点（分别是百分位的第10th, 50th ,90th）去考察相关关系的本质。
【结果】
在2001年12月1日至2005年6月30日，共有7069名处于妊娠早期或中期的女性被招募。其中5894名女孕妇有完整的TSH和FT4浓度数据，这其中有2517名儿童拥有良好的大脑结构数据。536对母子因为各种其它原因被剔除，最终本研究共包含了1981对母子的数据（被试的数据筛选过程见图1）。
图1. 本研究的被试筛选过程
非线性相关分析发现了母亲的TSH（促甲状腺激素）浓度与儿童大脑的总灰质体积、皮层灰质体积之间的相关，并且这种相关关系呈现出倒U型的模式（总灰质体积p=0.007,皮层灰质体积p=0.022）(见图2)。
图2. 母亲的促甲状腺激素（TSH）和游离甲状腺素（FT4）与儿童大脑形态学特征的相关。
图解：母亲的TSH浓度与儿童的总灰质体积（左上图，p=0.007）、皮层体积(左下图，p=0.022)呈现显著相关。未发现FT4浓度与儿童大脑结构特征存在显著的相关（右上图，p=0.75；右下图，p=0.33）。
数据表明，母亲的TSH浓度与儿童的总灰质体积、皮层灰质体积的相关在不同妊娠期是不同的，即存在与胎龄的交互作用，显著性分别为：pinteraction=0.053和0.086（见图3）。进一步的分层分析发现，如果血液采集是在妊娠期的第14周之后进行，那么母亲的TSH与儿童的总灰质体积、皮层灰质体积的相关就越不明显。此外，母亲的FT4浓度也被发现与儿童的总灰质体积（p=0.028）、皮层灰质体积(p=0.018)呈现倒U型的相关关系，但是这一相关在控制掉儿童的颅内体积之后就消失了（p=0.75, 0.33）(见图2)。
图3 胎龄分层分析。母亲的促甲状腺激素（TSH）与儿童大脑的总灰质体积（A）、皮层灰质体积（B）在不同胎龄时的相关。
图解：只有在妊娠早期（如8周、10周、12周），母亲的TSH浓度与儿童大脑的形态学特征（总灰质体积、皮层体积）存在显著相关，14周之后，相关关系减弱。
此外，不论是TSH还是FT4浓度，都未发现与大脑白质体积或皮层下灰质体积呈现显著的相关。
有意思的是，正如在前言提到的，我们课题组之前的一项基于同样数据库的研究发现了母亲的FT4浓度，而非本研究中发现的TSH浓度，与儿童的总灰质体积、皮层灰质体积呈现倒U型的相关。为了进一步考察这两项研究之间互相矛盾的结果是否是因为儿童脑成像数据的选择偏差带来的，我们又进行了一些细致的分析。我们发现8岁和10岁儿童的大脑结构特征依然与母亲的TSH而非FT4浓度呈现显著的倒U型相关（总灰质体积p=0.016、皮层灰质体积p=0.032）。此外，我们考察了母亲的TSH、FT4浓度与6岁儿童的智力水平之间的相关，因为智力水平与儿童的总灰质体积、皮层灰质体积高度相关。与我们之前的研究结果一致，母亲的FT4浓度与儿童的智力水平呈现显著的倒U型相关。
【讨论】
本研究我们发现，母亲在妊娠早期过高或过低的促甲状腺激素（TSH）都与儿童在9-12岁时较小的大脑总灰质体积、皮层灰质体积有密切的联系。据我们所知，本研究是第一项发现母亲妊娠早期的甲状腺功能可以影响儿童随后神经发育状况的研究，表明了妊娠早期是胎儿最容易受到母亲甲状腺功能影响的时期。与以往发现不同的是，本研究发现母亲的游离甲状腺素（FT4）与儿童大脑形态学特征之间的相关在控制了儿童的颅内体积后就不再显著。
确定母亲妊娠期的甲状腺功能对儿童的神经发育产生影响的关键期是十分重要的。首先，对这一时期的确定可以帮助我们理解妊娠期甲状腺的生理功能；其次，本研究为未来进一步考察母亲甲状腺功能在胎儿神经发育中的作用提供有效信息。我们的研究结果表明，未来的研究有必要将妊娠早期的女性作为研究对象，尤其是处于妊娠第一个月的女性，以及有必要根据妊娠周期进行分层分析。
本研究很好地重复了脑影像数据与神经发育之间的关系，如我们之前研究发现的与儿童智力的相关，这表明母亲的甲状腺功能与儿童大脑结构形态学的相关可能与儿童的认知发展存在密切的联系。与以往研究结果一致的是，不论是较低还是较高的甲状腺功能都将对儿童的神经发育产生影响。母亲甲状腺激素浓度偏高导致儿童大脑发育不佳的机制仍有待阐明。正如啮齿类动物研究的结果，较高的母亲甲状腺激素可能会影响神经元的迁移过程。
尽管本研究基于大样本数据库，但一个重要局限是我们没有对怀孕期间的甲状腺功能进行纵向追踪测量。因此，在进行因果关系推断时我们需要特别谨慎。此外，本研究中的胎龄交互作用没有达到显著（总灰质体积，pinteraction=0.053；皮层体积pinteraction=0.086）。未来的研究可以采用追踪的方法，在整个孕期的不同阶段多次重复地测量孕妇的甲状腺功能，并评估其对儿童神经发育的影响，以确定甲状腺功能起作用的最关键的时间期。
总之，我们的研究发现过高或过低的母亲甲状腺功能都与儿童大脑较小的总灰质体积、皮层灰质体积有密切的联系。此外，这一相关关系在妊娠早期，尤其是在妊娠14周左右最为明显。这一时间窗的确定对于今后的临床学研究有重要意义。
原文：
Maternal thyroid function during pregnancy and child brain morphology: a time window-specific analysis of a prospective cohort
TA Jansen, TIM Korevaar, TA Mulder, T White… - Lancet Diabetes Endocrinol , 2019 - Elsevier
【相关文献】-文中多次提到的该课题组之前发表的相关文章
1. Korevaar TI, Muetzel R, Medici M, et al. Associationof maternal thyroid function during early pregnancy with offspring IQ and brainmorphology in childhood: a population-based prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 35–43.