Science |清华大学生命学院陈柱成课题组发表长文阐述RSC复合物重塑染色质的机理
Science |清华大学生命学院陈柱成课题组发表长文阐述RSC复合物重塑染色质的机理
2019年11月1日，清华大学生命学院陈柱成、北京大学生命学院高宁与美国犹他大学Bradley Cairns课题组在《科学》（Science）杂志上在线发表题为 《核小体结合状态的染色质重塑复合物RSC的结构》（Structure of the RSC complex bound to the nucleosome）的研究论文。
图1 RSC-核小体复合物的整体结构以及核小体识别模型
陈柱成实验室自建立起，对染色质重塑过程进行了系列深耕。曾经报道染色质重塑蛋白Snf2和ISWI在不同状态下的结构 (Yan, Nature 2016; Liu, Nature 2017; Li, Nature 2019)。在这些研究基础上，陈柱成与高宁、Bradley Cairns实验室合作，解析了RSC-核小体复合物的高分辨结构，并对关键亚基进行了功能研究。
该结构显示，RSC分为三个功能模块（图1），即马达模块（Motor）、ARP模块与底物招募模块（SRM），这三个模块由核心亚基Sth1串联组成。与前期普遍认为的“空腔-嵌入”模型不同，该工作发现RSC主要通过马达与核小体相互作用，这支持了统一的ATP依赖的染色质重塑模型。
ARP模块主要起到支架和调控马达的作用。SRM包含三个底物招募叶片:DNA结合叶片（DB-lobe）、组蛋白尾肽结合叶片（HB-lobe）与核小体结合叶片（NB-lobe）。这些叶片在空间上被安置在它们对应的底物附近，使它们能够协同作用，结合核小体。
这个工作阐明了RSC识别启动子的染色质特征，定向移动核小体，打开启动子的机理。RSC的多个亚基在生物进化过程中高度保守，RSC结构的解析为理解人源复合物(PBAF)提供了模版。其中，在NB-lobe的Sfh1亚基被发现结合组蛋白H2A-H2B酸性区表面，促进了RSC在体内和体外的染色质重塑活性，这提示Sfh1的同源蛋白INI1/ BAF47/SMARCB1突变造成多种癌症和神经发育疾病的可能机理。
Note
染色质是遗传信息的物质载体。染色质的形成可以有效压缩DNA以适应细胞空间的需要，但同时抑制了基因的表达。核小体是组成各级染色质结构的基本单位。染色质重塑复合物（Chromatin remodeler）改变核小体位置和组成，对染色质结构进行重塑，在基因表达、DNA复制与修复等过程中发挥着重要作用。RSC是酵母细胞的关键染色质重塑复合物，调控酵母大部分基因的表达。RSC复合物包含15个亚基，其分子量在1MDa以上。尽管被广泛研究，RSC如何组装，如何滑动核小体，打开基因启动子的机理仍有赖于进一步阐释。陈柱成课题组等人的工作就解析了RSC-核小体复合物的高分辨冷冻电镜结构（整体分辨率7.1埃，核心区域3.0埃），揭示了RSC复合物对染色质的重塑机理。
图2 团队略影