基因型填充中的phasing究竟是什么

目前主流的基因型填充软件都分为了以下两个步骤

1. phasing genotypes
2. imputing ungenotyped markers

这个二步法是为了提高运算速度而设计的，基因型填充有一步法和二步法两种策略，示意如下

以上截图来自文献

Genotype Imputation in Genome-Wide Association Studies doi:10.1002/0471142905.hg0125s78

一步法根据refernce panel的基因型结果推测样本可能的单倍型构成，然后直接填充缺失的基因型；二步法首先根据已有的分型结果推测样本对应的单倍型，然后用单倍型与reference panel的单倍型进行比较。

reference panel中SNP的位点数量是巨大的，当reference panel的版本更新时，就需要重新推断一遍样本的单倍型，而且根据数量巨大的reference panel的分型结果进行推断，运算量巨大，二步法很多的解决了这个问题，直接根据样本的分型结果来推断基因型，和reference panel无关，所有样本只需执行一次即可，用单倍型和reference panel进行比较，运算量也相对减少，所以二步法的运算速度更快。

在IMPUTE2的文章中更好的说明了这一点，示意图如下

以上截图来自文献

Fast and accurate genotype imputation in genome-wide association studies through pre-phasing doi:10.1038/ng.2354

左侧为一步法，根据不同的reference panel运算3次，右侧为二步法，首先得到phased haplotypes, 然后只需要和不同版本的reference panel比较即可，运算量大大降低。

phasing其实就是haplotype estimation的别名，对应的软件有很多，部分列表如下

1. MaCH
2. PHASE
3. fastPHASE
4. PL-EM
5. BEAGLE
6. SHAPEIT

基于phasing的二步法有效提高了基因型填充的运行效率，使得基于大规模reference panel的基因型填充得到更广泛的应用。