TMB:肿瘤突变负荷简介
肿瘤的免疫疗法是即手术，放疗，化疗等传统治疗手段之后兴起的一种新型的治疗手段，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在黑色素瘤，非小细胞肺癌等实体瘤的临床治疗中取得了不错的进展。
然而该疗法也存在响应率低的问题，只有10-30%的肿瘤患者可以从该疗法中获益，为了精确筛选出免疫疗法的目标群体，科学家先后尝试了多种marker。
最直接的想法是将肿瘤组织中PD-L1的表达水平作为marker, 应用免疫组织化学法检验患者肿瘤组织PD-L1的表达情况，如果高表达，则说明该患者有可能从免疫疗法中获益。然而这里表达水平的高低并没有明确的阈值来区分，而且临床研究发现，低表达或者不表达PD-L1的患者也能从抗PD-L1治疗中获益，这说明PD-L1的表达水平作为marker，其可靠性有待商榷。
肿瘤突变负荷 tumor mutation burden, 简称TMB，代表蛋白编码区的非同义突变分布的密度，用蛋白编码区的非同义突变位点总数除以蛋白编码区的总长度, 单位为mutations/mb。
肿瘤的发生是体细胞突变引起的，体细胞在致癌因子的作用下发生基因突变，部分突变细胞经过DNA自我修饰恢复正常，一部分细胞死亡，还有部分突变细胞在其表面表达出新的抗原。正常情况下下，机体的免疫系统可以识别这些抗原，然后通过免疫应答反应来清楚这些突变的细胞，但是肿瘤细胞可以通过抗原的异常表达或者肿瘤微环境的调节，来实现免疫逃逸，继续分裂生长，形成肿瘤。 TMB的概念中只针对了蛋白编码区的非同义突变，因为只有这些突变才有可能使得肿瘤细胞产生新抗原。TMB越高，肿瘤细胞产生的新抗原的种类和数量越多，被免疫系统识别的概率越高， 免疫检查点抑制剂激活机体自身的抗肿瘤免疫应答反应后，杀伤这些肿瘤细胞的概率越大。将TMB划分为以下3个层级
- low TMB : 1-5 mutations/mb
- intermediate TMB : 6-19 mutations/mb
- high TMB : > 20 mutations/mb
已经有大量文献报导发现TMB的水平与PD1/PD-L1抗体疗效有关，具有较高TMB的肿瘤细胞更易被免疫系统识别，免疫疗法对该患者有效的概率也更高。计算肿瘤患者的TMB分值，能够更好的指导临床治疗。
从TMB的定义可以看出，最直接有效的计算TMB的方法就是全外显子测序，然而考虑到实验周期和成本，也有根据靶向热点基因设计的各种panel，该方法成本低，周期快，然而得到的TMB分值没有WES准确。