chromatin loops:染色质环简介

利用5kb分辨率的Hi-C基因组互作图谱，科学家识别到了chromatin loop这种染色质结构，文章发表在cell上,标题如下

A 3D Map of the Human Genome at Kilobase Resolution Reveals Principles of Chromatin Looping

链接如下

https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(14)01497-401497-4)

通过对不同分辨率的Hi-C图谱进行分析，检测到了不同层级的染色质结构，从高到低依次为A/B compartments, subcompartments, TAD, chromation loop。Hi-C图谱和染色质结构模型的对应关系如下

早期研究中利用1MB的Hi-C图谱 ，定义了每条染色质包含了A和B两个compartments。该文章中对100kb分辨率的HI-C图谱进行聚类分析，发现A/B compartments进一步分成了6个子类，即subcompartments。对每条染色质的Hi-C图谱进行不同算法的聚类分析，除了19号染色质外，都得到了5个cluster，对于19号染色质，得到了6个cluster。

通过分析这些subcompartments与A/B compartments的关系，发现其中2个属于A compartments, 标记为A1和A2, 另外4个属于B comprtmants, 标记为B1, B2, B3, B4。

对于TAD拓扑关联结构域的识别，首创了一种ArrowHead算法，核心是对归一化之后的交互矩阵进行变换，变化的公式如下

和DI的算法类似，i-d和i+d分别代表上下游的两个bin, 如果i和上游bin互作频率高，则A值为正数，如果和下游bin互作频率高，则A值为负数，如果相等，则为0。示意如下

A图中的正方形区域为一个TAD domain, 经过转换后，变成了图B所示的形状。对应到整个互作矩阵上，看上去就是图E所示的箭头型。利用动态规划算法，识别变换后矩阵中的箭头区域，就可以预测TAD domain。文章中识别到的TAD domain,长度在40kb-3Mb，中位数为185kb。

对于染色质环，定义为Hi-C图谱中互作频率比周围相邻区域都高的格子区域，这样的区域称之为peak , 而对应的染色质区域称之为peak loci，如下图中蓝色圆点标记的区域

如上图所示，通过与四周区域的交互频率进行比较鉴定peak区域，这要去HI-C图谱的分辨率在5kb以下。对于全基因组互作图谱而言，这个计算量是非常大的，文章作者也提供了一种名为HiCCUPS的算法，集成在了开发的juicer软件中。

进一步比较不同细胞系和不同物种间的染色质环区域，结果如下

发现在不同细胞系间相对稳定，在物种间也具有一定进化保守性。对染色质环的分布位置进行分析，发现其处于TAD边界处。进一步分析发现染色质环中有很大部分为promoter-enhancer loops， 这也解释了增强子对靶基因的调控机制，虽然增强子与靶基因线性距离很远，但是增强子与靶基因启动子位于一个染色质环上，空间距离近，通过与启动子结合调控靶基因。

对染色质环对应区域富集的各种mark进行分析，发现其富集CTCF等转录因子, 如下图所示

对于染色质环的空间结构，提出了如下模型

通过构建5kb以下分辨率的Hi-C图谱，可以识别染色质环这种染色质结构单元。