Annals of Neurology :低频振荡（LFOs）与中风患者的运动恢复状况有关
Annals of Neurology :低频振荡（LFOs）与中风患者的运动恢复状况有关
大多数中风患者在急性发作期存活下来，并长期生活在残疾之中。然而，能够帮助中风患者运动功能恢复的有效治疗方法尚未被开发，而发展这一方法的关键是识别恢复的神经生理信号，并将其用于治疗。虽然运动准备低频振荡（LFOs, low-frequency oscillations）在皮层运动控制中起关键作用，但其在中风患者中的作用尚不清楚。
汉堡-埃彭多夫大学医学中心神经内科研究人员在Annals of Neurology杂志发表文章研究该问题，该文章首先研究视觉运动抓握任务中的运动准备LFOs和运动功能之间的关系。对33名运动中风患者和19名健康被试进行一项纵向研究：在急性（中风后3-5天）、早期亚急性（1个月）和晚期亚急性（3个月）阶段测量33名被试在抓握力任务中的脑电响应以及临床表现。将19名年龄匹配的健康被试作为对照组。
结果发现：急性中风-失调患者不能产生LFO信号。虽然在对照组中，运动开始前对侧额顶运动区发生短暂的LFOs，但患者数据说明，运动准备LFOs在急性中风后显著降低到对照组38%的水平。在中风1个月和3个月时，LFOS逐渐增加。这种重新出现与运动功能的恢复（包括握力、精细的运动技能和协同作用）密切相关，并且是特定于频带的。
该结果首次为运动准备LFOs与中风后功能恢复之间的联系提供证据，促进了它们与运动控制的相关性。此外，有针对性的LFOs-恢复性的脑刺激治疗非常重要。
研究问题：
1）运动相关LFOs（低频振荡）是否在急性运动性中风后消失，并在中风后随时间推移再次出现？
2）这种再次出现是否与运动恢复状况相关？
研究方法：
程序
1）在三个患病时间段（3-5天、1个月、3个月）测量61名急性中风患者的病理指标：标准临床测试（UEFMA、NHP、手握力、神经检查）、结构MRI和任务态EEG。收集33名患者的任务相关数据，以及19名年龄匹配健康被试的相同数据。
2）被试完成等距视觉指导的手部抓握任务（图1A）。研究者比较两个不同的目标握力条件：保持组别间的力量不变（5kg）和保持组别间的任务努力程度不变（20%最大随意收缩的恒定努力）。
图1：健康被试在运动准备阶段的LFOs
A) 19名健康对照组用左/右手操作装置执行等距握力任务。要求被试通过产生等距力将杆举到目标区域（括号的上限），并且保持不动，只到括号消失（9s）。施加力的反馈由杆的高度决定。目标力在两个条件间变化：5kg、20%个人最大随意收缩。
B) 被试内握力动态（M±SE）
C) 在对侧辅助运动区（SMA）、初级运动皮层（M1）、顶叶前内沟（aIPS），握力开始时间周围1-10Hz的时频动态。在握力开始前600ms，3-5Hz功率显著增强。
D) 运动准备LFO功率投射到整个皮层。暖色调表示与静息态相比，运动相关功率增加。
E) ROI LFO功率的时间序列显示，从EMG开始（黑色）之前200ms左右LFO功率增加，并且持续到握力开始，与握力开始前600ms（天蓝色）一致。
F) 显著的LFOs增加（D）的聚类坐标中，LFOs的时间过程显示一个从后向前的传递方向。
数据采集及分析
数据采集：
使用63导的头皮电极帽，以Cz为在线参考，并同时记录眼电和前臂屈肌、伸肌的EEG电信号。此外，采集T1-weighted和T2-weighted MRI图像。
分析工具
FieldTrip、Hamburg的MEG&EEG工具包、SPM12、FSL、MRIcron。
临床数据分析
用每只手的NHP测试分数、握力值、NHP表现、受影响手臂的UEFMA除以未受影响手臂的值以获得比值。将患者分为3个恢复组（组1：受影响较小；组2：恢复良好；组3：恢复不好）。通过相对握力、UEFMA和NHP表现值的平均值作为复合值。
EEG数据分析：
高通滤波：1Hz；降低采样率：125Hz；以握力开始（记录的力的斜率开始增加的时间点）为零点进行分段：-4~3s。对于恢复分组-特异性分析，以视觉刺激开始为零点对EEG数据进行分段。对具有物理噪音的EEG通道进行插值，并根据Fp1和Fp2的波幅觉察眼电伪迹，并将其设置为空值。采用全脑平均参考，并视觉检查坏数据。采用线性约束最小方差（linearconstrained minimum variance: LCMV）波束重建源空间活动：计算头模型（头部的几何描述）、源模型（大脑体积中源的位置）和正演模型（源活动在电极上分布）。使用hanning窗（窗长 = 5/频率）计算1-22Hz的时频表征，并进行基线校准（-4 ~ -2s）。EMG数据进行10-60Hz的带通滤波和50Hz的陷波滤波。
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MRI数据分析：
对FLAIR数据进行脑区损伤的分割，并进行配准，计算病变重叠以创建所有患者受伤体素的彩色编码叠加图（图2B）。
Figure2：在急性中风患者中，运动-准备LFOs减小
A) 被试筛选的细节。
B) 病灶位置。颜色表示病变的频率。
C D) 对辅助运动区、初级运动皮层和顶叶前内沟信号进行平均的时频动态性。结果显示急性中风患者比对照组具有减少的LFO功率。通过握力开始前2-4s的休息时间段将功率标准化，暖色调表示相对于休息阶段运动相关的功率增加。
E) 中风患者和对照组在运动开始前LFO功率的时间线。粗线表示相对于0点显著的偏移。
F) 中风患者比对照组的握力显著更小。
G) 中风患者比对照组具有显著更低的LFO功率。
结果：
手部握力中LFOs（低频振荡）的时空模型
1）分析对照组手部握力开始时间点周围的时频特征（1-10Hz，Figure1A）。ROI为对侧额叶运动区（辅助运动区：SMA；腹前运动区：PMv；初级运动皮层：M1）和顶叶运动脑区（顶叶内前沟：aIPS）。结果发现运动前的活动在3-5Hz时有很强的调节，在握力开始前约600ms的波幅显著增长，持续时间大约600ms。在握力开始前大约400ms出现EMG活动（Figure1）。因此LFOs在运动准备时期出现。
2）分析时频窗内（3-5Hz，-600至0ms）皮质上的LFO功率，结果发现在广泛分布的皮质聚类上有显著的功率增加（主要是对侧感觉运动皮层：前运动、SMA、顶叶区域；Figure1）。除了PMv(初级运动皮层)，其他脑区(aIPS,M1, SMA)均在该聚类中。因此对运动相关LFO的进一步分析主要集中在aIPS, M1, SMA脑区。在额叶区，额内回（Medial Frontal Gyrus）出现激活峰（表1）。锁时到视觉线索的运动准备LFOs表现出相似的时空模型。
3）不同运动脑区间的LFO功率无显著差异。不同握力的两个条件在LFO功率方面无显著差异（5kg vs. 20%最大随意收缩）。LFO功率的个体间变异与握力差异或精细运动技能（NHP）没有显著的共变关系。
4）时空动态性结果显示先于握力开始，LFP功率从后部脑区往前部脑区传递（图1F）。
表1：健康对照组的运动相关LFOs活动的脑区峰值
急性运动性中风后，运动-准备LFOs减少
1）共筛查了3544例症状持续时间大于24h的急性中风患者，61例急性中风患者（3-5天）符合条件（第一次中风导致手部运动功能损伤；图2A）。33名患者任务相关的纵向EEG测量（急性：3-5天、早期亚急性：1月、晚期亚急性：3月）在接下来的随访中没有遗失数据（图2A）。其中21名患者是皮质下中风，11名患者是混合皮质和皮质下中风，1名患者是纯粹的皮质中风（图2B）。研究选择即使在急性期也能产生足够的力量执行抓握任务的患者，以便于与对照组比较LFO功率。
2）用握力（患者：21±2kg；对照组：34±2.1kg；图2F）、上肢主动运动范围和协同作用（UEFMA = 56.3±2.3, highest score = 66）、精细的运动技能（NHP；患者：0.44±0.07；对照组：1.1±0.03）量化患者损伤的运动功能。
3）急性中风患者在特定时频窗（以握力开始为零点的-600~0ms，3-5Hz）的LFOs显著降低到对照组功率的38%。
4）在频谱分析前，从每个试次中减去平均运动事件相关电位，得到了类似的结果。此结果说明运动相关LFOs不是由锁相于握力开始的脑电活动导致。
5）皮质病变、皮质下病变与LFO功率无联系，并且病变体积与LFO功率也无联系。LFO功率的组别差异与握力的组别差异无相关。
中风后，随时间推移再次出现运动-准备LFOs
1）随中风后时间的推移，运动-准备LFOs逐渐增强，并且在中风后3个月达到与对照组相似的振幅（图3）。在分析前，从每个试次中减去平均运动事件相关电位，得到了类似的结果。该结果说明运动相关LFOs不是由锁相于握力开始的活动导致。
2）不同握力的两个条件比较说明两条件LFO功率以及条件与中风后时间的交互作用均无显著差异。
3）重新出现的LFO动态模式显示出与对照组相似的频谱（3-5Hz）和时间（握力开始前600ms）模式。LFO功率随时间增加的地形图显示出额叶和顶叶脑区的对侧感觉运动聚类，也跨到了颞叶区域（图3D，标2）。
图3：中风后，运动-准备LFOs随时间重新出现
A) 在急性（3-5天）、早期亚急性（1个月）和晚期亚急性（3个月）阶段，辅助运动区、初级运动皮层和顶叶前内沟信号平均的时频动态性。结果显示LFO功率随着时间逐步增加。通过握力开始前2-4s的休息时间段将功率标准化，暖色调表示相对于休息阶段运动相关的功率增加。
B) 在中风后每个时间阶段，运动开始前LFO功率的时间线。粗线表示相对于0点显著的偏移。
C) LFO功率随时间显著增加。
D) LFO功率随时间变化的地形图。
表2：运动相关LFO活动从中风后急性、早期亚急性到晚期亚急性阶段的随时间变化的峰值坐标。
运动相关LFO功率与运动功能和运动恢复相关
1）从急性阶段到晚期亚急性阶段，患者呈现出显著的手部运动功能增强（握力，UEFMA，NHP）。运动相关LFOs与运动功能指标相关（握力：模型估计0.51；UEFMA：模型估计0.73；NHP：模型估计0.39）。考虑到中风后未受影响手的运动功能可能发生变化，研究者在3个时间点上使用非标准化握力和NHP值进行相关性分析证明该结果（握力，NHP值）。
2）通过求急性-早期亚急性-晚期亚急性阶段的握力改变与LFO功率改变的相关，研究者检验在对侧感觉运动皮层重新出现的LFOs是否与手部运动功能的恢复有关。患者结果显示更强的握力恢复也呈现出更强的再次出现的LFOs（握力：模型估计0.42；UEFMA：模型估计0.50；NHP：模型估计0.38）。相似地，使用非标准化握力证明该结果，但非标准化NHP值与LFO功率的改变无显著相关。
3）LFO功率也与握力任务中和运动密切相关的运动参数进行比较。研究者评估握力稳定性（握力增强变异系数：运动开始后0-2s）和视觉刺激后握力开始的时间两个参数。结果发现这两个参数与LFO功率相关（握力稳定性：模型估计-0.33；握力开始时间：模型估计-0.31）。握力稳定性随时间的增强与运动相关LFO功率的增强有关（模型估计：-0.39）。
4）无论是在急性阶段受影响很小的患者还是受影响严重并没有恢复的患者，均发现从急性阶段到晚期亚急性阶段患者运动功能的小幅度增强。为研究包括严重受影响患者在内的LFOs模式，研究者探讨在视觉“go”线索后（0-600ms），所有患者的LFO功率特征。为探讨特定的恢复模式是否与中风后运动相关LFOs的重新出现有关，研究者对最初和3个月中风后的运动功能（平均相对握力、UEFMA和NHP值）进行聚类分析。该算法将患者分为3种不同的恢复组：受影响小（n=10）、恢复良好（n=18）和恢复不好（n=5；图4D）。
结果发现从急性到晚期亚急性阶段，仅恢复良好组出现了LFO功率的连续增强（Figure4E），然而受影响小组以及恢复不好组未呈现出连续的LFOs重新出现。在运动-准备阶段LFOs功率的重新出现似乎是恢复过程的一个标志物。但该分析的有效性受到小样本量的限制，特别是在未恢复组（n=5）。
图4：运动相关LFO功率与运动功能相关，LFO重新出现与运动恢复相关
A) 从中风后3-5天至3个月，患者呈现出显著的恢复（UEFMA）。
B) UEFMA分数与LFO功率相关。
C) UEFMA的增加与运动相关LFO功率的增加相关。
D) 对所有患者进行分类：组1（受影响小组）、组2（恢复良好）和组3（恢复不好）。
E) 每个恢复组LFO功率重新出现的平均值和95%置信区间。
LFOs功率重新出现的特异性
研究中风后运动相关LFOs的减少和重新出现是否是对LFOs特异性的，或者在典型的感觉运动频带（alpha和beta频带）是否出现相似的模式（图5）。
1）首先分析健康对照组中，握力开始时间周围的alpha（8-12Hz）和beta（15-22Hz）调制的时间模式。alpha和beta频带在整个握力任务执行过程中呈现出持续性的波幅降低。M1和aIPS(顶叶内前沟)均呈现出运动相关alpha和beta减少。
2）在aIPS，与健康对照组相比，中风后急性和晚期亚急性阶段患者的beta频带调制显著更少。患者与对照组的运动相关alpha功率无显著差异。
3）随时间推移，没有脑区呈现出alpha和beta频带调制的一致性变化。尽管缺少alpha和beta频带调制随时间的改变，但握力恢复较强的患者呈现出更强的运动相关beta节律调制（模型估计-0.61）。beta节律波幅调制的强度与UEFMA相关（模型估计-1.02），随时间推移，越强的UEFMA增加伴随着越强的beta功率波幅调制（模型估计-0.81）。精细运动技能及其恢复与alpha或beta节律调制无显著相关（图5）。
Figure5：中风患者和健康对照组的感觉运动alpha和beta节律
A, B) 中风患者（A）和健康对照组（B）在急性（3-5天）、亚急性（1个月）和晚期亚急性（3个月）阶段顶内叶前沟的时频动态性。该图说明中风患者alpha和beta节律不太明显的调制。通过握力开始前2-4s的休息时间段将功率标准化，冷色调表示相对于休息阶段运动相关的功率减少。
C) 随时间推移，beta功率未发生显著变化。在急性、早期亚急性和晚期亚急性阶段，中风患者比对照组呈现出显著更小的beta节律功率减少。
总结：
1）该研究要求健康被试执行一个视觉指导手部握力任务，探讨其运动相关LFOs的头皮分布。结果发现在运动之前，健康对照组大脑的运动皮层会出现短暂的LFO活动（对侧额顶叶运动区，3-5Hz）。
2）中风后，运动相关LFOs的减少：患者的纵向运动相关数据显示急性中风患者在运动皮层的运动相关LFOs遭到损坏，且运动相关beta去同步化在急性阶段减小。
3）运动相关LFOs支持功能恢复：恢复更好的患者LFOs增加更强，但未恢复患者的LFOs则没有相对的增加，这说明LFOs重新出现与运动恢复有关。UEFMA、握力、握力稳定性和NHP与LFO重新出现紧密联系，这说明运动功能恢复伴随着LFO功率的增加。
4）中风后皮质回路功能障碍的特点是人脑缺乏协调的LFO活动，与运动损害成比例。这种皮质功能障碍的正常化与运动缺陷的恢复有关。
5）该研究提出LFOs可作为恢复相关大脑信号（该信号可比较容易地在运动开始前用有限的电极记录）的标志，将LFOs（低频振荡）的恢复作为中风患者脑部刺激的目标是有价值的。
原文：Low-Frequency Brain Oscillations Track Motor Recovery in Human Stroke