Neurology：患有非流利性原发性失语症的英语母语者和意大利母语者的口语产出差异

失语症的特征是部分或全部丧失口头或书面沟通的能力。失语症患者可能在说话、阅读、写作、识别物体名称或理解他人所说的内容方面存在困难。常见的失语症是由脑损伤引起的，如在创伤事故或中风时的大脑缺氧。它也可能是由脑瘤、阿尔茨海默病或脑炎等感染引起的。失语症可能是暂时的，也可能是永久性的。失语症不包括因失去肌肉控制而造成的语言障碍。失语症可以根据其临床表现或者受损部位进行分类，其中，原发性进行性失语症（PPA）被定义为病人进行性、有限度的语言障碍，病程迁延多年，无占位病变、梗死或其他脑部病变可解释其临床表现，语言障碍为病程中唯一或突出的神经系统异常。

PPA（原发性进行性失语症）为少见的疾病，其神经病理和病因学未明。这类病人表现为进行性语言障碍，同时合并视觉失认，空间损害或失用。病人的语言障碍可单独存在数年，最终表现为痴呆。此组病人为一单独的疾病或为痴呆的早期表现，尚有争论。当前的研究将PPA的诊断分为三个亚型：语法缺失型PPA（nfvPPA）、语义变异型PPA（svPPA）和少词型PPA（lvPPA）。但是从目前的研究看，非流利/语法缺失原发性进行性失语症(nfvPPA)的临床表型是否因患者的母语不同而存在差异仍旧存在较大的差异。因此，来自意大利研究者对该问题进行了研究，成果发表在Neurology上。

在这项横断面研究中，作者分析了被诊断为nfvPPA的单语英语(nfvPPA- e)和意大利语(nfvPPA- i)的相关语音样本，并将其与年龄、性别和微精神状态考试分数进行了匹配。患者还接受了全面的神经心理测试。所有患者和两组年龄匹配的健康对照组均接受了MRI扫描，扫描序列为3D T1加权序列。比较了两组患者的语音测量和其他认知特征的差异。并且以脑灰质体积为指标，比较了各组与对照组的MRI指标的差异。

与nfvPPA-E相比，nfvPPA-I的受教育年限更短，报告的疾病持续时间更短。两组临床诊断均有相似的局部萎缩。执行评分，连接语音样本分析显示患者在非语言领域没有差异，但是nfvPPA-E比nfvPPA-I有更多的语音歪曲，且nfvPPA-I在一些句法复杂性的测量中显示得分更低。在语言测试方面，说意大利语的人在句法理解方面表现得更差。这些结果表明，不同语言背景的nfvPPA病人在口语产出的一些方面存在一定差异。

研究背景:

以往研究发现，原发性进行性失语症（PPA）的三种变体在受影响的语言类型、萎缩的分布和病理学底物方面都有所不同。教育、双语、农村居住和母语的内在方面都会影响神经退行性疾病的语言症状。尽管目前相当一部分语言学家研究主张的句法的普遍原则（universal grammar）在理论上限制了世界语言的变异，但现实中的世界语言，其变异是巨大的。不同语言间的差异体现在多个方面。

例如，已有研究发英语和意大利语之间的语音和正字法差异可能会影响阅读障碍。因此，作者推测语言之间的发音和词法上的差异可能会影响nfvPPA中的口语产出缺陷（这里集中指语音和句法缺陷）。例如，英语是日耳曼语系的语言，主要特征是频繁的辅音簇； 意大利语是罗曼语语言，具有广泛的辅音-元音音节结构，辅音簇很少。另一方面，意大利语是一种高度综合的语言，其特征是广泛使用了屈折和派生形态，而英语相比于意大利语其保留的曲折派生形态已经较少。这些语言本体的差异可能在同种疾病的表现中是存在较大的个体差异的。由于PPA诊断标准主要是由以英语为母语的观察者定义的，因此基于内在语言特征的表型表现差异可能会导致误诊。

在这项研究中，作者比较了使用nfvPPA（语法缺失型PPA）诊断的单语英语和意大利语的口语语音样本，并比较了两个患者组之间的语音和语言错误模式。还分析了神经解剖学差异。作者假设，尽管两类语言的病人可能存在类似的大脑皮层损伤，但英语为nfvPPA的患者可能显示出更多的语音歪曲和运动语音错误，而意大利患者可能表现出更多的形态句法困难。

研究方法 被试：

研究了38例nfvPPA患者（18名意大利人和20名英语人）。意大利米兰圣拉斐尔医院的神经科前瞻性招募了讲意大利语的nfvPPA患者（nfvPPA-I）。从在加利福尼亚大学旧金山分校的记忆和衰老中心招募的44名nfvPPA病例中，选择英语为英语的nfvPPA病人进行年龄，性别和微精神状态检查（MMSE），并与nfvPPA-I匹配。

本研究使用MMSE对研究组的严重程度进行匹配，MMSE是两个研究点唯一可用的客观测量方法。作者也报告了疾病持续时间，但与之不匹配，因为第一症状的识别，特别是微妙的语言障碍，是高度主观的，可能受到各国教育水平和文化社会背景的影响。

两个站点的其他纳入标准包括：影像学支持的散发性nfvPPA1的临床诊断，惯用右手，一种意大利语或英语的当前和母语使用者，可从Western Aphasia Battery（WAB）获得带录音的图片描述，没有静音且足够可理解的语音，以便可以确定大多数单词的预期目标。此外，如果患者患有严重的医学疾病或物质滥用，可能会干扰认知功能；任何其他系统性，精神疾病或神经系统疾病；或其他导致局灶性或弥漫性脑损伤的原因，包括常规MRI引起的脑血管疾病，均将其排除在外。

患者接受了全面的评估，包括结构化病史和神经系统检查，神经心理学测试，大量语言测试以及MRI检查。临床诊断基于病史，神经病学评估和对神经影像学发现的回顾（即常规MRI，CT和/或PET扫描）。在可行的情况下，通过脑脊液生物标志物或淀粉样蛋白PET提示非阿尔茨海默病病理。最终使用69位年龄和性别相匹配的右利手意大利语被试（n = 38）和右利手英语（n = 31）被试作为健康对照。健康对照者进行了包括神经系统和神经心理评估在内的多维评估，并且仅在结果处于正常范围内时才包括在内。

神经心理评估

在每个中心，nfvPPA患者接受一项综合性的神经心理学评估，如前所述，对意大利语和英语的被试进行评估（表1）。

语言评价包括CaGi测验（nfvPPA-I）和波士顿命名测验（nfvPPA-E）的15个项目的命名测验；使用Pyramids and Palm Trees Test对客观世界知识进行测试；CaGi测验（nfvPPA-I）和WAB测验（nfvPPA-E）中的单字理解和词-图匹配测试；标记测验（Token test）、BADA测验（nfvPPA-I）和句法理解测试（nfvPPA-E）中句法复杂句子的视觉和听觉理解测试；Aachener失语测验（nfvPPA-I）和WAB测验（nfvPPA-E）的亚测验。

为了评估口语语音样本，记录患者的语音样本，同时患者描述WAB的野餐图片子测试的图像。

表1原发进行性失语症和健康对照患者的人口统计学，临床和语言特征

语音样本的定量分析

语音样本是对WAB的野餐图片的描述。对14位患者的指导如下：“看看这张照片，告诉我您所看到的，然后尝试用句子表达。”语音样本使用Audacity软件（audacity.sourceforge.net）进行了录音，并根据先前描述的定量程序进行了分析。

作者研究了语音样本的四个不同方面：

（1）语音速率和语音错误，（2）对流利性的其他干扰（3）词汇内容（4）句法结构和复杂性，具体来说，记录了以下度量：

1.语音速率和语音错误：样本的总持续时间，暂停的持续时间，没有暂停的样本的持续时间，总字数，语音产生率（总单词数/没有暂停的样本的持续时间），畸变，语音性偏语和新词，运动语音率（[变形数/词数]×100）

2.其他影响流畅度的因素：错误的开始，停顿的间歇，修复的序列，不完整的序列

3.词汇内容：开放类单词，封闭类单词，动词，名词，开放类比例（开放类单词/封闭类单词），动词比例（动词/动词+名词）

4.句法结构和复杂性：发声数（即，未被连续超过2秒的停顿打断的单词序列，其边界可根据韵律提示确定；发声则可对应于一个单词，一个短语，一部分短语或句子），句子数（即，至少包括一个主语和副词的句法结构），句子中的单词数，平均句子长度（句子中的单词数/句子数），句子的比例 （句子数/发声数），嵌入数，词法句法错误，语法产生率（句子中的词数/词数），词法句法错误率（词句法错误数/句子中的词数），语义错误。

MRI采集 在两个中心，所有参与者均接受了脑部MRI扫描3D T1序列。

nfvPPA-I

使用3.0T扫描仪（Intera，飞利浦医疗系统，Best，荷兰）进行脑MRI扫描。 获得以下序列：3DT1加权快速场回波（重复时间[TR] 25 ms，回波时间[TE] 4.6 ms，翻转角30,220个连续轴向切片，体素大小为0.89×0.89×0.8 mm，矩阵大小为256×256 ，视域[FOV] 230×182 mm 2）。

fvPPA-E

使用1.5T（Magnetom VISION; Siemens，Munich，Germany），3.0T（Trio; Siemens）或4.0T Bruker（Billerica，MA）/ Siemens扫描仪进行脑MRI扫描。 采集以下序列：（1）1.5T扫描仪：T1加权体积磁化制备的快速采集梯度回波（MPRAGE）（TR 10 ms，TE 4 ms，翻转角15，体素大小为1×1的154个连续冠状切片 ×1.5毫米）; （2）3.0T扫描仪：T1加权体积MPRAGE（TR 23毫秒，TE 2.98毫秒，翻转角9、160个连续矢状切片，体素大小为1×1×1 mm，FOV 256×256 mm 2）; （3）4.0T扫描仪：T1加权体积MPRAGE（TR 2330 ms，TE 3 ms，翻转角7、157个连续矢状切片，体素大小为1×1×1 mm 3）。

MRI分析

进行了全脑和目标区域（ROI）分析，以研究nfvPPA-E和nfvPPA-I与对照组以及彼此之间的潜在差异。对于该研究的神经成像部分，研究中有1名nfvPPA-E和4名健康参与者意大利队列未通过质量检查，因此被排除在分析之外。

基于体素的形态学（VBM）分析

结构MRI数据使用SPM12中的计算解剖工具箱（CAT12; dbm.neuro.uni-jena.de/cat）进行了预处理。使用MATLAB版本R2017b。CAT12将T1加权数据分割为灰质（GM）、白质或CSF（脑脊液），使用DARTEL方法将GM概率图非线性归一化到MNI空间，由从空间归一化得出的变形的雅可比行列式进行调制，并用半峰全宽8mm的各向同性高斯核进行平滑。

ROI分析

对于每个参与者，提取了左侧ROI中的平均GM量。 ROI从Juelich和哈佛-牛津地图集（https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/Atlases）获得，并独立于VBM结果并根据以前的证据进行选择：左下额回的三角部，运动前皮层，前脑岛，辅助运动前区（SMA），纹状体，角和上颌神经回，最后是扣带后皮质（PCC）作为控制区域。

统计分析 人口统计，临床和认知数据

使用T检验模型或Fisher精确检验比较两组之间的参与者特征。为了使各组之间的认知数据具有可比性，通过使用年龄，性别和教育匹配的健康意大利语和英语对照人群的规范化数据，将神经心理学评估的原始绩效得分转换为z得分。从语音样本中提取的量度在各组之间进行了比较，作为原始分数来说明患者的受教育年限。

MRI数据

VBM分析

使用全脑基于体素的2×2方差分析（ANOVA）对平滑调制的GM 进行统计，每个因子2个水平（因子1为站点水平，因子2为组水平= nfvPPA，健康对照组），包括年龄，性别，全脑总GM量和MRI扫描仪类型（3.0T Philips； 1.5T和3.0T Siemens； 4.0T Bruker / Siemens）作为协变量。

将每组患者与匹配的健康对照组进行比较，并进行组×位点交互作用以研究美国和意大利患者组之间的差异。在使用FWE控制一类错误后，将统计阈值应用于p <0.05，使用了基于cluster的FWE多重比较校正，k> 100。

ROI分析

使用MATLAB（统计和机器学习工具箱），针对年龄，性别，全脑总GM体积和扫描仪类型作为协变量，针对每个ROI运行2×2 ANOVA因子设计（与VBM相同）。进行了与VBM相同的对比。统计阈值设置为未经校正的p <0.05，并且进行Bonferroni校正，以便在执行的测试数量上进行多次比较（即10个，每个ROI一次；将校正后的p值设置为0.005[0.05 / 10]）。

研究结果

人口统计，临床和认知数据

表1显示了人口统计，临床和认知数据。在评估整体认知（MMSE），记忆力和执行功能的测试中，对患者组的年龄，性别和表现进行匹配（表1）。 nfvPPA-E的病程更长，而nfvPPA-I的受教育年限较短，并且在评估句法理解力的测试中表现较差（表1）。各组之间的其余语言特征相似。表2显示了关联语音产生的定量特征。

nfvPPA-E表现出更高的读音扭曲数量和更高的运动语音速率，而nfvPPA-I表现出更高数量的语音偏执和发声，并减少了平均句子长度（表2）。关于扭曲，nfvPPA-E总共产生了187扭曲。在可识别的单词（n = 158）中，140个（89％）是辅音（单音或成簇）扭曲，其余是元音扭曲。nfvPPA-I共产生了10个扭曲;其中可归因于可识别的单词（n = 6），都是辅音（单音或簇音）发音扭曲。

核磁共振 VBM分析

表3和图1显示了与对照组相比，失语症病人组患者的GM减少。在这两组中，患者在下额回，SMA前，中央前回，丘脑，岛状和海马区的小脑部的左眼半球萎缩。萎缩也延伸到nfvPPA-I的左尾状核和nfvPPA-E的左中后回。我们没有发现组×位点之间的显著交互作用，因此未观察到患者组之间的差异。

ROI分析

表4和图2显示了与对照组相比患者的ROI体积减少。在组别主效应中，患者的左额下三角部，前运动皮层，前脑岛，前SMA，角回和纹状体的GM体积均减少。其余的ROI体积，包括PCC，与健康对照组的相似。没有观察到组×位点的交互作用。

讨论

作者比较了两组以意大利语或英语为母语的nfvPPA患者，目的是评估语言特异性表型差异的存在。在连接语音样本中，nfvPPA-E表现出较高的语音扭曲率。nfvPPA-I减少了句子的平均长度，在句法理解上表现出更大的困难。这些发现发生在有类似认知障碍、疾病严重程度和脑萎缩的患者身上，同时控制了教育水平的差异。这些结果强调了在评估神经再生障碍患者时考虑语言和文化差异的必要性，并表明由英语患者的症状定义的PPA诊断标准对于诊断说其他语言的个体可能不太有效。

表2语言样本分析的数量特征

表3基于体素的形态学分析

作者观察到，与英语口语患者相比，NFVPPA-I通过限制句子中的单词数量，即使在控制了教育水平之后，也显示出语言产生的复杂性的降低。

图1与健康对照组相比，nfvPPA患者的体素形态计量学检测到灰质萎缩

在目前的研究中，与nfvPPA-E相比，nfvPPA-I受教育年限更短，报告的疾病持续时间更短（尽管疾病严重程度相似）。受教育程度是所谓认知储备的主要决定因素之一，影响疾病的持续时间和严重程度。虽然这种差异会影响分析结果，但作者的主要发现表明，文化程度较低的群体（意大利群体）表现出较温和的运动性言语障碍，在某些情况下，缺乏运动性言语障碍。

由于患者在年龄和一般疾病严重程度（MMSE）上明确匹配，因此作者的研究无法提供有关我们两个实验组中认知储备的性质的证据。可以假设教育对认知和疾病进展的影响，因为意大利语为母语的人群在较短时间内达到了与美国人群相似的疾病严重程度。但是，不能排除对症状发作的高度主观估计有偏见，或者nfvPPA-I在句法产生上的较低表现是由于其较低的学历造成的。

表4 ROI分析结果

图2 ROI分析结果图，患者组VS对照组

总结：

作者指出，当前PPA的诊断标准主要基于英语患者中的缺陷。结果，该标准可能无法完全捕获非英语母语人士的语音和语言变化。具体而言，当满足两种主要特征中的一种时，即满足nfvPPA诊断，其中一种便是语言生产中的语法缺陷和运动言语缺陷（言语失语和构音障碍）的存在。

从本研究出发，本研究中介绍的大多数意大利病例仍仅满足这些核心特征之一（语法不佳，而不是都满足）。这些结果表明，有必要定义或完善与患者的母语和口头语言有关的特定语言特征（和标准）。结果表明，相似的脑萎缩模式可能与不同的症状相关，这可能是母语特征造成的。因此，将当前PPA亚变型诊断标准应用于具有与英语不同语言的患者，可能会导致误诊或至少造成诊断混乱。

例如，在象形文字（例如中文）中，正字法的语义错误（而不是失语）可能是svPPA的第一个迹象，而语法错误可能在具有复杂的句法结构（例如法语或意大利语）的lvPPA语言的患者中更为常见。该文章是强调这些差异的第一个尝试，作者希望它能激发国际合作研究，从而开发出针对特定语言的测试和诊断工具。

总而言之，这项研究揭示了母语与PPA的表型和临床表现的相关性，以及在诊断过程中需要考虑文化和语言特有的影响。

原文：Speech production differences in English and Italian speakers with nonfluent variant PPA