最新！多基因风险评分：67.6万人的多数据库分析揭示影响人类寿命的内驱因素

3月23日，Nature Medicine（IF：30.6）杂志发表了一篇多数据库的GWAS基于多基因风险评分/polygenic risk scores (PRSs)的队列研究。

传统的GWAS课题是研究单个SNP位点与表型之间的关联性，再通过Bonferroni校准（预定阈值），筛选出具有显著差异的SNP位点。

它的局限性在于：在 Bonferroni校正过程中，很多对表型也具影响力的SNP会因达不到阈值而被筛掉；大量的研究显示，单个位点对表型的解释度很低，尤其是对于高血压、肥胖等多基因控制性状，用单独的SNP位点解释患病风险，证据等级十分单薄。

后来，多基因风险评分/polygenic risk scores (PRSs)应运而生。它可以直观表现某人患某种疾病的风险高低。如下图所示，如果科研猫得肥胖病的PRSs得分在第一个柱子那里，就说明科研猫不太容易变成胖猫，是不是很直观呢？

多基因风险评分用来评估个体患某种疾病风险，通过GWAS统计数据的基因型效应值来计算。从计算公式我们就可以看出，它综合了多个SNP以及权重大小。计算公式如下：

n: 纳入的SNP的数量； Xi：SNP I的基因型（0，1，2） Wi：GWAS发现的SNP的权重。

看一下这个研究吧~

现在整个科研界掀起了一股转化医学的浪潮，该研究就是通过多基因风险评分（PRSs），筛选出可改变/可控的风险因素，以推动遗传学真正应用于临床实践。

该研究的亮点在于，横跨三大数据库以及前所未有的宏量研究样本。三个全球生物库总覆盖人数达到675,898人，分别是BioBank Japan的179,066人、UK BioBank的361,194人和FinnGen的135,638人，主要研究了复杂性状的遗传易感性与人类寿命的关系。

人类患病风险可以通过遗传易感性、环境暴露和生活方式这三者来解释。多基因风险评分（PRSs）被广泛认可并应用于与基因有关的疾病风险预测。日趋完善的全球性生物数据库提高了遗传研究中的统计能力，也丰富了种族的多样性，这保障了更高的预测精准度。

虽然基因风险本身无法改变，但确定危险因子却很重要。它们不仅导致发病，而且影响疾病的结局。找到这些危险因素有助于解决健康问题，而且这些因素还可以通过药物、预防等方式得到改善。

很多观察性研究，只是发现某某因素与某疾病有关，例如LDL与心梗有关、多囊卵巢与雄激素升高有关，但是并不能说明谁是因谁是果，即谁是驱动因素。经常需要随机对照试验来进行验证，如果我们通过药物降低LDL，心梗的发病率也随之降低，就可以估计高密度脂蛋白胆固醇是导致心肌梗死驱动因素。尽管随机对照试验是确定影响因素的金标准，但是无疑要付出巨大的时间、人力和经济成本。

为解决此类问题，该研究开发了生物标志物PRSs（biomarker PRSs）。生物标志物PRSs作为一种工具来研究这些生物标志物对人类寿命的驱动作用。在没有任何临床干预的情况下，以前所未有的规模发现了影响人类祖先寿命的可监测和可干预改变的生物标记物。

*生物标记物(biomarker)不仅可从分子水平探讨发病机制，而且在准确、敏感地评价早期、低水平的损害方面有着独特的优势，可提供早期预警，很大程度上为临床医生提供了辅助诊断的依据。

该研究首先分析了BBJ和UKB数据库中与寿命相关的临床生物标记物。然后分析了，生物标记物（即遗传易感性）与BBJ、UKB和FinnGen数据库样本的寿命关系，以阐明影响寿命的驱动因素。最后对三个队列进行了荟萃分析，该方法得到孟德尔随机化（MR）研究的验证。

临床表型与寿命的关联分析，经过Bonferroni多重测试校正后，45个生物标记物中有38个与寿命有显著相关性。与寿命较短相关的主要有低白蛋白、高γ-谷氨酰转肽酶和身高增加。为了确定这些关联是否在所有人种中都存在，该研究团队在UKB中使用了20个生物标记物进行了观察研究，其中有17个观察到同样的关系。有一些例外，可能是因为招募的偏倚，例如BMI。

PRS与寿命的关联分析显示，高收缩压与寿命短相关。肥胖对日本和欧洲个体的寿命有显著影响。孟德尔随机研究进一步证实了血压和肥胖对寿命的因果影响。

为了确定是什么驱动了欧洲个体的BMI-PRS与寿命的关系，研究分析了UKB的病因特异性死亡率和共病数据。BMI-PRS与脑血管死亡的相关性最强。共病分层分析显示，在不稳定心绞痛患者中，BMI-PRS对死亡率的影响最强。这些分析指出了最能从肥胖矫正中获益的目标人群。

研究还调查了英国的BMI-PRS与生活方式之间的相互作用。结合BBJ的研究结果，表明即使是有着高压力或肥胖遗传负担的人，也可以从戒烟和定期锻炼等生活方式中获益。

性别分层跨种族荟萃分析显示，高收缩压-PRS对寿命的影响，男性显著大于女性。这与流行病学研究一致，流行病学研究表明，由高血压引起的男性死亡率或心血管事件高于女性。

该研究的局限性：首先，不同生物库的招募策略不同。跨生物数据库联合分析可能存在偏倚。第二，PRS不是很敏感。第三，两个不同的临床性状在多基因效应中有交叉。第四，如何协调旧的PRS计算中的P阈值还没有一致的看法。

本研究通过跨生物库的整合分析，确定高血压和肥胖是全球范围内影响寿命的驱动因素，并指出了哪些个体最能从坚持健康的生活方式中获益。

该研究为我们展示了遗传学的潜在应用，通过提供关于可改变的风险因素的信息，推动我们的健康结果，来改善人群健康。

参考内容：

https://www.jianshu.com/p/656573127d11

https://www.cnblogs.com/chenwenyan/p/10686136.html

https://baike.baidu.com/item/%E7%94%9F%E7%89%A9%E6%A0%87%E8%AE%B0%E7%89%A9/6703926?fr=aladdin