乳腺癌高突变负荷小鼠模型中检查点抑制剂调节作用的研究

文章信息

今天带来的这篇文章2019年11月发表在期刊Cell上，题为：B Cells and T Follicular Helper Cells Mediate Response to Checkpoint Inhibitors in High Mutation Burden Mouse Models of Breast Cancer。

总 览

这篇文章用三阴性乳腺癌小鼠模型研究了免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors (ICIs) ）反应的机制。作者通过创建新的乳腺肿瘤模型，发现肿瘤突变负荷和特定的免疫细胞以及免疫反应相关。此外，作者从敏感和耐药的小鼠模型中获得了大量单细胞RNA-seq和bulk mRNA-seq数据，发现免疫检查点疗法可诱导B细胞的T卵泡辅助细胞活化，从而促进这些模型中的抗肿瘤反应。作者还发现，T细胞的B细胞活化和抗体的产生是免疫疗法反应的关键，并为免疫检查点疗法提出了新的生物标记。总的来说，这项工作为乳腺癌的新的临床前模型提供了资源。

使用技术

流式细胞术；ELISA；免疫组化；IgG-Bingding Assay；Western blot

bulk RNA-seq，scRNA-seq，5‘TCR/BCR-seq，External gene expression data analysis，全基因组测序

主要结果

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小鼠模型和免疫细胞的基因组特征

为了研究对ICI的反应并确定预测性生物标志物，作者建立了三阴乳腺癌模型基因工程小鼠（genetically engineered mouse models (GEMMs) ），并获取了290个样本的mRNA数据。图片显示图了小鼠乳腺肿瘤模型中肿瘤和免疫细胞基因表达模式。

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用乳腺癌ICIs检测GEMMs

作者发现暴露于紫外线照射以及Apobec3过表达会增加tumor mutation burden (TMB)

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临床病患研究

分析了转录组数据之后，作者使用了来自多个人类临床研究的公开数据进行验证。

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单细胞测序

为了精确定义T细胞和B细胞子集，作者做了单细胞测序， 发现使用aPD1 / aCTLA4治疗时，细胞类型分布发生了显着变化。另外，作者还鉴定了浆细胞簇，这对于治疗的肿瘤是独特的。这些细胞类型的变化在有监督和无治疗肿瘤比较的监督分析中也有反映。

总结

识别人类癌症患者的预测性生物标志物对于改善免疫疗法至关重要，临床上相关数据比较少，作者创建的小鼠肿瘤模型具有较高的TMB，且对ICIs治疗敏感，是研究免疫细胞动力学的有力工具。