单细胞多组学联合分析鉴定鼠乳腺上皮新调节细胞
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文章信息
今天带来的这篇文章2019年8月刊登在Biorxiv上，题为：Integrated single-cell transcriptomics and chromatin accessibility analysis reveals novel regulators of mammary epithelial cell identity
总 览
乳腺上皮细胞（MEC）系统是由管腔和基底细胞组成的双层导管上皮网络，由干细胞和祖细胞群组成。这篇文章里，作者使用了的单细胞转录组学和染色质可及性分析，重建了小鼠MEC系统的细胞类型及其潜在的基因调控特征。通过整合单细胞转录组学和染色质可及性数据，结果揭示了新的细胞类型特异性转录调控因子以及确定了新的顺式和反式调控元件，这些元件在特定的上皮细胞类型和作者新定义的腔内分化状态中被差异性激活。这项工作提供了揭示与MEC身份和分化相关的新型顺式/反式调控元件的信息，为确定乳腺癌期间染色质可及性格局如何变化提供了有价值的参考。
主要技术
10x scRNAseq；10x scATACseq
样本
10周龄的小鼠3只，乳腺组织
方法
全部乳腺上皮组织细胞用来做scRNAseq。分离出的管腔和基底细胞用来做scATACseq
主要结果
单细胞染色质可及性分析揭示了小鼠乳腺上皮中以前未发现的腔上皮细胞状态
基于23338个细胞核，scATAC-seq结果将细胞定义为4个主要类型。
使用单细胞RNA测序在MEC细胞类型和状态中定义不同的基因表达特征
基于26859个细胞，scRNA-seq结果将细胞定义为3个主要类型。
在L-Sec中发现两种不同的细胞状态，发现其中一簇表达了与产乳相关的若干基因：Lipa、Csn2、Lalba；另一簇高水平表达了与上皮祖细胞能力相关的基因：Aldh1a3、Rspo1
单细胞RNA和ATAC测序的整合揭示了新型细胞类型特异性转录调节因子和顺式调节因子
两种模式中主要的细胞类型都产生了重叠。研究标志基因，发现染色质可及性与每种细胞类型的基因表达直接有很强的对应关系。
接下来，作者试图确定可能对调节乳腺上皮细胞类型同一性至关重要的转录因子（TFs），将显著相关细胞类型的TF进行共同相关性分析，找出乳腺上皮细胞（MEC）系统中的TF module；为了探索MEC细胞类型和状态之间的关系，进行了可及性层次聚类，结果显示L-Sec组细胞与基底细胞聚类紧密，并且共享许多TF module，而L-Sec成熟后与L-HR细胞更加接近，基底细胞和L-Sec祖细胞之间的这些共有特征支持了观点：L-Sec可能之间来源于具有官腔细胞分化能力的基底乳腺干细胞。
总结
联合分析scRNA-seq以及scATAC-seq，分析了乳腺上皮细胞，建立了小鼠MEC系统的细胞类型及其潜在的基因调控特征。作者还在L-Seq中定义了新的分化状态，将其分为L-Sec祖细胞和L-Sec成熟细胞。这项工作为揭示MEC分化相关调节原价提供了重要支持，为确定乳腺癌中染色质可及性的变化提供了有价值的参考。