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Nature|癌症基因组学如何改变诊断和治疗

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DoubleHelix
发布2020-04-21 16:32:05
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发布2020-04-21 16:32:05
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文章被收录于专栏:生物信息云

当古希腊医生希波克拉底首次描述癌症时,他只发现了两种形式:非溃疡形成性癌和溃疡形成性癌。在19世纪末,医生在显微镜的帮助下发现癌症具有多种细胞形式。

现在,技术再次改变了我们对癌症起源和复杂性的理解。基因组测序不是基于肿瘤的位置进行广泛分类,而是提供了触发或帮助个体癌症发展的遗传突变组合的详细表征

“您现在看到的是每种癌症都是罕见的癌症,”阿姆斯特丹荷兰癌症研究所的肿瘤学家兼医学总监埃米尔·沃斯特(Emile Voest)说。他说,十年前,肺癌被分类为小细胞或非小细胞。现在用近30种遗传突变的存在或不存在来描述。

除了提高医生对引起每个人癌症的原因的理解之外,基因组学还提供了有关个人癌症可能如何发展及其对治疗的可能反应的见识。

对于某些人来说,这些信息将挽救他们的生命-癌症遗传驱动因素的知识已经在改变某些人的癌症治疗方式。对于其他人来说,它目前仅添加新数据,而不增加他们的生命或新的治疗选择。但是,发现的每个导致癌症或影响癌症的基因突变都是药物开发的潜在目标,包括目前治疗选择很少的癌症

遗传癌症的罪魁祸首

“几十年来,我们已经知道基因和遗传改变是癌症的基础,”德克萨斯大学休斯顿德州大学医学博士安德森癌症中心的哈利法个性化癌症治疗研究所执行主任肯纳·肖说。

这些基因改变中的一些改变了肿瘤抑制基因的正常功能,该基因调节细胞的生长和死亡,通常对癌症具有保护作用。例如,肿瘤抑制基因BRCA1和BRCA2的突变与乳腺癌,卵巢癌和前列腺癌的高发风险有关。

破坏细胞修复受损DNA能力的基因功能的突变也与癌症有关,产生致癌基因的突变也与癌症有关:可以主动将健康细胞转化为癌细胞的基因。例如,HER2阳性乳腺癌涉及突变的HER2癌基因,其产生的蛋白质可增加癌细胞的生长。有时,如BRCA1和BRCA2一样,这些突变是遗传的。但是大多数不是

澳大利亚墨尔本彼得·麦卡勒姆癌症中心的血液学家Piers Blombery说,识别引起癌症的突变对于诊断至关重要,特别是在涉及血液学癌症时。这些“液体”肿瘤的诊断通常是由遗传异常决定的,有时是明确决定的。例如,慢性骨髓性白血病(CML)通过称为BCR-ABL的突变基因的存在来诊断,该基因是由遗传物质从一条染色体转移到另一条染色体而产生的。大多数患有CML的人还有一条异常短的染色体,称为费城染色体,该染色体的存在也是诊断的关键。

基因突变并不是在所有癌症诊断中都起着如此中心的作用,但是即使不是,基因突变的存在与否也可能会改变每个人对癌症的描述方式。Blombery说:“我们正在意识到将某种东西称为弥漫性大B细胞淋巴瘤并不复杂,而这并不能完全捕捉到这种情况的生物学异质性。” 一项2018年的研究发现了弥漫性大B细胞淋巴瘤的四种不同的遗传亚型,每种亚型的临床表现,进展以及最重要的是对治疗的反应都不同。

基于癌症的位置和所涉及的细胞类型的分类仍然是必不可少的。Blombery说:“但是,它已经从这些广泛的诊断变为这些诊断的子类别,而这些子类别只能从基因上真正地定义,这确实使我们在这些类别中的治疗更加精细。”

处理突变

癌症基因组学所具有的最大影响之一就是治疗选择。Blombery说:“正确的诊断是获得正确治疗的最有力决定因素。” 曲妥珠单抗是一种针对具有特定突变的癌症患者的早期治疗方法,曲妥珠单抗于1998年被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。紧随其后的是2001年伊马替尼治疗具有费城染色体突变的白血病。针对某些肺癌中表皮生长因子受体的吉非替尼于2003年获得批准。

即使某些基因突变不直接针对突变,某些基因突变也可以显着改变治疗选择。例如,在慢性淋巴细胞性白血病中,TP53基因突变的存在意味着该癌症可能对化学免疫疗法无反应。如果医生知道一个人有这种突变,他们可能会选择干细胞移植。在大肠癌中,KRAS突变该基因意味着患者对西妥昔单抗或帕尼单抗等药物无反应。某些突变也可以表示癌症更可能对治疗产生抗药性。例如,在急性髓细胞性白血病中,某些人携带的突变使他们的癌症更有可能对称为异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂的药物产生抗药性。

根据个体肿瘤的遗传特征治疗癌症的可能性已导致患者癌症基因组图谱的激增。在荷兰癌症研究所,每个患有转移性癌症的人都对其癌症基因组进行了测序。现在,其数据库包含来自约5,000人的基因组测序信息。该研究所一直专注于转移性癌症患者,因为测序每个人的费用太高,而且许多现有的治疗方法可以治愈原发性癌症。Voest说,这个想法是要使处于癌症中死亡风险最高的人们获得更广泛的潜在治疗方法,而不论这些方法是特定癌症的标准治疗,非处方治疗甚至是实验性药物。

该研究所于2016年启动了《药物再发现议定书》,其中迄今尚未对标准治疗产生反应的人,但其DNA异常表明他们可能对未获批准用于其特定癌症的疗法有反应的人,将用这些药物治疗。实验设置。该方法在大约三分之一的人中显示出临床益处。

Shaw说,她采取一种更具针对性的方法,仅在存在已知的针对该癌症类型的可操作分子靶标或患者用尽治疗方案时才对癌症患者进行测序。她估计,实体瘤只有大约130-140个“可治疗地起作用”的基因,而液体瘤则更少。

但是Voest说,转移性疾病患者的全基因组测序不仅是要寻找目前可以治疗的突变,而且还涉及尚未发现的靶标和治疗方法。预先识别人们的突变意味着,当研究人员确实发现特定突变的治疗方案时,“我们可以识别出我们可以帮助的患者”。即使测序只揭示一个人的坏消息,了解他们可能的预后也会很有用。“有时,告诉患者不幸的是,患有这种特殊的分子病变,您只有3-6个月的生命,并且没有化学疗法能奏效,这一点非常重要,” Blombery说。

未来目标

由美国国家癌症研究所(NCI)建立的癌症基因组图谱计划已对33种癌症类型的20,000多种原发癌样本进行了测序。这只是NCI收集,分析癌症基因组数据并支持将这些数据转换为新疗法的一系列举措之一。

NCI还支持“癌症靶标发现和发展网络”,该网络由美国12个癌症研究小组和研究中心组成,包括马萨诸塞州波士顿的达纳-法伯癌症研究所和马里兰州巴尔的摩的约翰·霍普金斯大学。NCI癌症基因组学办公室的网络科学程序经理Subhashini Jagu说:“这是通过这些大规模基因组计划产生的所有数据之间的桥梁程序。” 她补充说:“通过高通量筛选产生的所有原始数据都将被存入数据门户,”研究人员可以在其中访问它。

为了帮助科学家理解数据的来源,这些中心还在开发和共享计算和分析工具。Jagu说:“目标是将系统生物学与癌症生物学结合起来,”因此研究人员可以例如根据患者对特定疗法的反应对患者进行分层,或在数据集中找到特定基因。Jagu说:“这是在该领域工作的最佳时机。”

然而,Voest警告说,基因组学并不是应对癌症挑战的唯一方法。他说:“这是一个起点。” 他指出,RNA测序,基因表达谱分析和蛋白质组学等较新的技术也正在带来大量信息,以帮助表征和治疗癌症。“我们需要整合所有类型和所有级别的信息。”

同时,一些治疗选择,例如检查点抑制剂和免疫疗法,正在彻底超越癌症基因组学。这些治疗方法的目标是肿瘤抑制细胞免疫反应的能力,否则细胞免疫反应可能会识别并破坏肿瘤。检查点抑制剂不针对特定的突变,并且不受癌症突变的影响。但是,有越来越多的证据表明,当患者体内发生大量突变时,针对肺癌等疾病的检查点抑制剂治疗可能效果更好。

尽管积累了有关癌症基因组学的大量数据,但实际收益仍然不明确。对于可以通过现有疗法靶向的癌症突变患者来说,毫无疑问,癌症基因组测序可以带来更好的结果和生存。但是Voest承认,如果以总体癌症生存数据为终点,则收益可能还不那么清楚。已知致癌突变的数量仍然远远超过针对那些突变的治疗方法的数量。他说:“您需要研究它对那些很小的子群体的影响。” “那么我认为基因组学的影响确实很大。”


原文:https://www.nature.com/articles/d41586-020-00845-4

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原始发表:2020-04-08,如有侵权请联系 cloudcommunity@tencent.com 删除

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