如何从PPI网络进一步挖掘信息

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从数据库中得到蛋白质的相互作用信息之后，我们可以构建蛋白质间的相互作用网络，但是这个网络是非常复杂的，节点和连线的个数很多，如果从整体上看，很难挖掘出任何有生物学价值的信息，所以我们需要借助一些算法来深入挖掘。

随着各个数据库中信息通量的不断提高，基于网络的分析方法越来越受欢迎，比如我们常见的蛋白质相互网络，基因共表达网络，转录因子调控网络，pathway网络等等，为了更好的理解后续的数据挖掘算法，首选要对网路的属性有一些基本了解。

从数据结构上看，我们所说的网络network是属于图Graph这一数据结构的，网络是一种比较直观的描述，就是点和点之间的连线，在算法上，为了准确描述一个网络，通常借助于邻接矩阵，示意如下

在网络中，根据节点的连线是否具有方向，可以划分为有向图和无向图两类，无向图中被一条线连接的两个节点其作用是相互的，比如基因共表达网络，两个基因间互为共表达基因，而有向图中，连线是有方向性的，比如转录因子调控网络，转录因子调控基因，所以连线由转录因子指向某个基因。

无向图的描述为undirected graph, 有向图的描述为directed graph。PPI网络由于蛋白的作用是相互的，所以通常归类为无向图。

除了连线的方向性，根据连线对应的值，可以将网络图分为加权和非加权两种， 以基因共表达网络为例，非加权图中连线是一个定性描述，两个基因具有共表达的趋势，就可以用连线连接，而加权图是一个定量描述，两个基因间共表达系数的大小对应边的值，在可视化时，值不同，对应边的粗细也不同。

邻接矩阵可以方便的描述任意一种类别的网络，如上图所示，邻接矩阵是一个二维矩阵，而且是一个方阵，行和列代表的都是图中的节点，在非加权图中，0代表两个节点没有连线，1代表两个节点间存在连线；在加权图中，每个单元格数值对应每条边的数值。

对于网络而言，需要了解以下几个基本概念

1. degree

网络由节点和边构成，对于一个节点而言， 该节点连线的多少，即为该节点的degree, 称之度，对于有向图，根据连线的防线，度又划分为入度和出度， 示意如下

图中每个节点上标记的数字就是该节点的度数。

2. shorest path

最短路径表示两个节点间的最短距离，在网络中，从一个节点到另外一个节点，可以有很多个路径，其中经过的节点数最少的称之为最短路径，示意如下

上述到A到B的最短路径为5。

3. closeness centrality

该统计量用来衡量节点的重要程度，基于最短路径进行定义，公式如下

4. Betweenness centrality

和closeness centrality类似，也是用来表征节点的重要程度，公式如下

在上图中。删除B和C中的任意一个，A都可以连接到E， 但是删除了D就不行了，所以D就比较重要。

5. density

密度代表的是网络中实际的连线数与理论最大连线数的比值，对于包含n个节点的网络，其最大的变数为任意两个节点之间都相连，共 n(n-1)/2, 示意如下

密度用来衡量一个网络的密集程度。

6. Clustering Coefficient

聚集系数，和密度类似，也叫做transitity，有两种定义，第一种称之为local clustering coefficient, 针对单个节点进行定义，对于某个节点而言，该统计量的值为与该节点直接相邻的邻近节点构成的网络的密度，示意如下

上图中的第一个网络，所有节点构成了一个clique, 即完全连通图，任意两个节点之间都存在了连线，local clustering coefficient 可以看做是衡量邻近节点组成的网络与完全联通图接近的程度，取值范围0到1，越接近于1，越接近一个完全连通图。

在此基础上，针对一个网络，还出现了average clustering coefficient的概念，就是计算每个节点的local clustering coefficient， 然后取平均值，公式如下

第二种是对于整个网络而言，称之为global clustering coefficient, 这个值的定义是在triangle graph的基础上，triangle graph直译过来就是三角形图，即3个节点构成的网络，示意如下

如上图所示，如果三个节点构成的网络是一个闭合的三角形，称之为closed triangle graph, 如果缺失了其中一条边，称之为open triangle graph。

global clustering coefficient 有以下两种定义方式

有文献研究发现真实世界的网络是一个scale-free network, 中文是无标度网络，意思是说在这个网络中，大部分的节点其度数都很低，只有部分节点有用很高的度数，示意如下

上图中的网络就是一个scale-free network, 只有黄色节点的度数较高，蓝色节点度数很低，在整个网络中，大部分都是蓝色节点，如果绘制该网络的节点度数分布图，应该是如下的一个趋势

横坐标为度数，纵坐标为为节点数，度数很低的节点占大多数，度数高的节点只是少数，当然这种描述是一种定性描述，为了准确描述，提出了幂律分布的概念，即上述分布图对应的表达式为

X代表度数，Y代表对应的节点数，有趣的是，将X和Y同时取对数，可以转换为一个线性方程， 推导如下

取对数之后的分布如下

对数转换之后，可以通过线性拟合确定各个系数的值，在之前的WGCNA中，选择最佳的power其实就是这个原理，通过比较不同power值条件下，线性拟合的R2值的大小，选择一个拟合效果最好的值。

在复杂的网络中，会存在部分密度较高的区域，这样的区域称之为community, 也有module等叫法，示意如下

在community内部，连线的密度较高，而区域部分的连线就少。community被认为是具有生物学意义的集合。对于PPI网络而言，其modules通常有以下两种生物学含义

1. protein complex 蛋白质复合体，由多个蛋白质共同组成复合体，然后发挥生物学作用。
2. functional module 功能模块，比如位于同一个pathway中的蛋白，其相互作用肯定更加密切。

所以得到网络之后，我们需要去识别communities，目前的有多种算法可用选择，在PPI网络中，常用的有以下算法

1. MCODE
2. MCL
3. Nwewan-Girvan fast greedy algorithm

在后续的文章中，会介绍相应的工具，来从PPI网络中挖掘信息。

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