「r<-包」sigminer 包简史

王诗翔呀

发布于 2020-07-03 17:51:33

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发布于 2020-07-03 17:51:33

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今天上 GitHub 看到 Hadley Fork 了我的仓库，这是什么鬼？难道他对生信有了兴趣？？

事实到底如何不得而知，但我正好借此机会简单介绍一下 Sigminer 这个包。

2013 年 Alexandrov 等人在 Nature 上发文为癌症基因组突变分析引入了一个新的概念 Mutational Signature，主要是将突变进行分类，然后利用非负矩阵分解找寻多个样本共有的突变 pattern。随后这个概念和分析方法被广泛应用，并（通过分析或实验）找到了很多 signature 对应的内外源病因，大体有紫外线、吸烟、APOBEC、错配修复缺陷和同源重组修复缺陷等等。

近期，还是 Alexandrov 等人（2020）在 Nature 上发文，使用 PCAWG 提供的全基因组学数据对 Mutational Signature 进行了分析，并对突变类型进行了拓展，包括 SBS、DBS、INDEL（简写为 ID），见文章 The repertoire of mutational signatures in human cancer[1]。

其实，这篇文章早已在 2018 年就发布在了生物预印本上，我在 19 年不知道什么时候阅读过。除了上面 3 种突变类型，还有研究人员对基因组重排也进行了 Signature 分析，不过因为需要 WGS 数据，所以目前比较难以作为常规的分析手段。另外还有人研究拷贝数变异，2018 年 Macintyre 等人基于浅 WGS 测序对 ovarian cancer 进行了研究，见 Copy number signatures and mutational processes in ovarian carcinoma[2]。我们在想是否可以将 copy number signatures 应用于芯片这种目前更为常见和常用的数据。所以我以前列腺癌为对象，基于 Macintyre 的分析流程代码开始研究 copy number signatures 的分析方法和实现，并将其打包，于是有了 R 包 VSHunter[3]，能够处理 ABSOLUTE 生成的绝对拷贝数数据。但在使用过程中我自己对构建的函数体系不满意，且立意太狭窄，当时我有意将 SBS signature 也整合进来，并在未来支持 DBS 和 ID signatures，所以对工具进行完全的重构，于是有了 sigminer[4]。

Sigminer 的开发也并非一帆风顺，当我将 Macintyre 等人的方法应用于实际的数据分析后，在19年7月份左右已经绘制好各种图准备写作投稿，但在写作汇总过程中发现无论是数据还是方法都可能存在问题。接着我们打破重来，将芯片数据转换为从 TCGA 下载的全外显子测序数据，并使用 Sequenza和Facets进行拷贝数的定量，然后用于后续分析。在方法上，我使用更为简单、与 SBS signature 分析更为一致的分类计数方法生成 NMF 所需要的矩阵。然后对 sigminer 进行了第二次重构，完成后直接将版本设定为 0.99，接着根据自己的分析需求不断地改进。在我们完成写作后，我将 sigminer 新的版本正式发布在了 CRAN 上。

为了辅助接下来的研究，我们实现了 4 种基本的突变模式分析类型，包括 SBS、DBS、INDEL 和 copy number。它们的可视化也能基于 ggplot2 轻松完成。