Science封面：打开小鼠大脑，看到了50亿个「兴奋性突触」！

新智元报道

来源：Science

编辑：梦佳、舒婷

【新智元导读】近期，Science封面论文介绍了一项有关大脑突触的重要工作，揭开了大脑衰老的秘密。该工作分析了小鼠大脑的50亿个「兴奋性突触」的分子与形态特征，对科学家更好地理解在不同生命阶段，智力、记忆、行为等会出现怎样的变化做出了卓越贡献。

变老是一种什么样的感觉？由年龄老去带来的智力行为的变化到底是从何而来呢？

最近，脑科学家带来了一项研究，揭示了这其中的奥秘。

不同人的大脑也不一样，爱因斯坦的大脑重量为1230克，屠格涅夫的大脑重量为2012克，其大小和形态差之甚远。

解剖活脑也是不可能的事情。于是科学家尝试从小白鼠的大脑下手，分析了小鼠大脑中50亿个「兴奋性突触」的分子与形态特征。

这项研究的目的是为了探究随着年龄增长，大脑中突触的变化和智力、记忆、行为之间的复杂关系，具有很强的普适性。

突触、神经元、大脑回路

突触（Synapse）是神经元之间，或神经元与肌细胞、腺体之间通信的特异性接头。神经元与肌肉细胞之间的突触亦称为神经肌肉接头（neuromuscular junction）。

中枢神经系统中的神经元以突触的形式互联，形成神经元网络。这对于感觉和思维的形成极为重要。突触也是中枢神经系统和身体的其它部分，例如肌肉和各种感受器交换信息的渠道。

本次研究着重研究了在单突触分辨率下，小鼠大脑50亿个兴奋性突触的多样性。突触将神经元连接在一起以形成大脑的回路，其分子组成控制先天和学习的行为。

作者分析了从出生到老年，整个小鼠大脑中单突触分辨率下的50亿个兴奋性突触的分子和形态多样性。一系列的变化会对整个生命周期中所有大脑区域的突触组成造成改变。

突触多样性的扩大会导致大脑区域的分化会持续到成年，并且成分的变化会导致老年时期的去分化。大脑的时空突触结构可能会导致智力，记忆力和行为障碍易感性的寿命过渡。

绘制突触图谱，两种结构蛋白是功臣

在人类大脑的新皮质里，有多达100兆个突触，研究中提到，兴奋性突触是脑突触的主要类型，它们的突触后蛋白是用来调节先天行为和后天学习行为的。这些蛋白质的突变导致超过130种大脑疾病 ，包括在儿童、青少年、中老年时期出现特征性疾病。

为了绘制突触图谱，研究人员观察了从出生到18个月大的小鼠。为了便于观察，研究人员们使用了两种突触后神经元里的结构蛋白（SAP102与PSD95），并给它们加上了荧光标签。

PSD95用绿色，SAP102用淡紫色标记

破坏这些蛋白质或其相关蛋白质的正常表达会导致人类神经发育和精神疾病，包括自闭症、精神分裂症和智力障碍。

该研究可以看做是一个时空程序，揭示了整个大脑的突触多样性，我们称之为生命跨度突触体结构(LSA)。LSA 显示了在不同脑区，突触多样性是如何产生的，以及突触体结构是如何随着年龄的增长而逐渐改变的。

LSA 提供了一个框架，以了解随着生命轨迹带来的行为和心理变化，还解释了为什么基因突变会特征性地导致某些脑区和某些年龄段相关的突触病理学。小鼠寿命突触组图谱提供了一个互动可视化的分析工具，为调查大脑所有区域的突触功能和寿命提供了丰富的资源。

划定小鼠生命的10个时间节点，观察109个脑区突触变化

取样分别为出生后1天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月和18个月的脑组织标本，共10个时间节点，观察突触的变化。

根据这两种结构蛋白的表达，研究人员们把小鼠的突触分为三个大类型，并根据突触分子与形态特征确定了37个亚型。

不同类型和亚型的突触，在大脑的不同区域也各自有自己喜好的地盘。

突触图谱是通过将数据登记到脑科学数据库Allen Reference Atlas而生成的。数据划分为12个脑区的109个亚区，包括同位皮层、嗅觉区、海马结构、皮质下、纹状体、苍白球、丘脑、下丘脑、中脑、脑桥、髓质和小脑等。

人类大脑脑区

突触也会变老？密度下降，大小增加

低倍和高倍的原始图像显示，每个突触蛋白都有不同的时空模式，并且突触组随着年龄的增长而变化。为了量化突触组的这种时空差异，我们绘制了 PSD95和 SAP102点密度、强度和大小的生命跨度轨迹图和热图，显示了整个大脑、12个区域和109个亚区的特征模式。

每个参数在整个生命周期中不断变化。各脑区突触密度在第一个月迅速增加，到老年时突触密度呈波动性下降。

每个大脑区域都经历了一个特定的突触发育、成熟和衰老过程。

尽管 PSD95和 SAP102一起标记了大多数兴奋性突触，但是还需要额外的标记物来评估所有脑区和所有发育阶段的兴奋性突触总数。

突触体结构的寿命变化可分为三大阶段。在第一阶段(LSA-I) ，从出生到1M，斑点数量迅速增加。第二阶段(LSA-II)开始时，点密度的增长速度减慢，直到6M(成年期)才出现相对稳定的拥有属性。第三阶段(LSA-III)为晚成年期，拥有属性密度下降，突触大小增加。

每种突触类型和亚型在各脑区和分区有特定的轨迹，在不同年龄达到峰值。因此，当突触密度增加时，大脑区域的突触组成在整个生命周期中继续发生变化，并不局限于 LSA-I。

此外，在不同的年龄段会出现一个以上的高峰，表明形成突触组成(通过转录调控、突触修剪和生长等)是一个持续的过程。在 LSA-III 中，部分亚型突触下降(p < 0.05，应用 Benjamini-Hochberg 校正的 Bayesian 检验) ，而其他亚型突触则上升(p < 0.05，应用 Benjamini-Hochberg 校正的 Bayesian 检验) ，针对不同的脑区，亚型情况也不同。

对于小鼠大脑50亿的研究构成了「大脑突触图谱」，或许能解释衰老为什么能够影响智力与行为。另外，这或许对于脑部疾病的研究有着重要的启发意义。

科学的发展在帮助我们理解这个世界，同时也在帮助我们理解我们自己。

参考链接：https://science.sciencemag.org/content/369/6501/270