使用Discovery Studio执行分子对接LibDock

分子对接是把配体分子放在受体活性位点位置，找到配体-蛋白之间有利的结合模式。Libdock分子对接速度快，但是精度低，常用于从小分子数据库里筛选出与蛋白活性位点匹配的小分子。Libdock得出的结合模式需由MD模拟或其他方法进一步验证合理性。此外，Libdock得到的配体-蛋白复合物可作为MD模拟的起点结构。

本教程中，采用DS软件中LibDock，将查尔酮化合物B25对接到MDM2蛋白的活性位点。MDM2取自晶体结构1YCR。

1. 定义蛋白受体

（1）在DS中打开蛋白：File → open，加氢：Chemistry → hydrogens → add；

（2）定义蛋白受体：Tools → Receptor-Ligand Interactions → Define and Edit Binding Site → Define Receptor MDM2。Ctrl+h调出树状显示区，其中出现SBD_receptor。

（3）定义结合位点：Define site → from receptor cavities；调节结合位点大小：change site size → expand or contract。

定义蛋白受体

2. 定义配体

（1）在DS中打开配体：File → open，加氢：Chemistry → hydrogens → add；

（2）准备配体：Tools → Small Molecules → Prepare or Filter Ligands（Prepare Ligands）;

（3）Search small molecule conformations，产生9个conformations B25(1)；

(4) Minimization → Full Minimization，其中Input ligands 选择B25-(1):All；

→ Run，结束显示9 poses optimized。

3. 分子对接

Tools → Receptor-Ligand Interactions → Dock Ligands → Dock Ligands (LibDock)，其中Input Receptor选择MDM2:MDM2，Input Ligands选择B25-(1):All, Input site sphere为之前定义的球区域；点击Run运行分子对接。

4. 查看对接结果

（1）共得到52个配体-蛋白复合物，观察结合模式

（2）分析配体-蛋白相互作用二维平面图

关闭所有窗口，找到LibDock作业对应的output文件夹。结果文件默认保存在：文档 → discovery studio。在DS中打开View Results，Tools → Receptor-Ligand Interactions → view interactions → show 2D Diagram，Step through ligand上下箭头可切换不同的pose。

（3） 统计所有poses与蛋白之间的相互作用

View interactions → analyze ligand poses，其中Create Heat Maps选择Favorable、Hydrogen bond → Run，运行结束后关闭所有窗口；找到analyze ligand poses 作业对应的output文件夹,在DS中打开Report.htm。结果文件默认保存在：文档 → discovery studio。

A. 分析氢键数热图

点击View Heat Map (HydrogenBond)得到氢键数热图，例如，GLY58、HIS96与很多Poses形成氢键。点击右图中栅格可看到左边列表中对应的Pose。

B. 分析过近接触数热图

点击View Heat Map (Favorable)，得到过近接触数热图，选中右图栅格，可看到左边对应的pose。例如，VAL93与许多pose比较接近。

C. 分析残基与配体之间的相互作用

点击View interaction histogram (Residues)，可得残基与配体之间形成的Favorable，氢键、疏水、Halogen相互作用。