基于特征空间的teDA2（two-ended DAta-Driven Accelerated）增强采样方法

蛋白质功能的实现往往伴随着其三维空间构象的变化，对该过程的理解对于认识生命过程至关重要。由于空间分辨率和时间分辨率的尚不足以准确表征单个蛋白质分子的行为，现有的实验手段并不能很好地表征这些结构变化的动态过程。分子动力学（MD）采用通过求解运动方程，可在原子尺度描述蛋白质的结构和局部运动，但仍受限于采样不充分。

针对上述困难，南京大学匡亚明学院董昊课题组提出了基于特征空间的teDA2（two-ended DAta-Driven Accelerated）增强采样方法。该方法可以高效的构建蛋白质任意两个功能态结构之间的动态转化路径。相较于全空间的超高维度，特征空间仅与功能结构变化有关，因此teDA2方法的采样计算量小，所需时间远远低于传统MD方法。不同于其他增强采样方法，teDA2方法并不对体系施加偏置力，而是在随时间演化的特征空间内推动蛋白质进行构象变化。

采用teDA2方法，作者研究了腺苷酸激酶（adenylate kinase, ADK）在闭合与开放两种态之间的动态变化过程。相比于传统MD需要数百纳秒甚至更长计算时间才能观察到的开闭转换，teDA2可以在数十纳秒以内的计算时间尺度实现这一转换。通过分析teDA2生成的数百条转化轨迹，我们观察到了被实验证实存在的三种转化机制与动态变化路径。该构象变化多路径的特点也进一步被基于马尔科夫态模型方法（MSM）的计算结果所证实。在三条变化路径上通过teDA2采样得到的代表性亚稳态结构与实验解析得到的ADK在不同实验条件下的晶体结构有很高的相似度。需要指出的是，该构象变化的多路径特征是蛋白质可塑性的一个重要的证据。因此，teDA2方法可用于高效构建任意生物大分子的两态构象变化过程。

相关工作已经发表于 J. Chem. Theory Comput. 2020, DOI: 10.1021/acs.jctc.9b01184