肝移植IRI相关的细胞及分子机制（一）

原文题目为：Ischaemia reperfusion injury in liver transplantation: Cellular and molecular mechanisms 去年发表于Liver International杂志

摘要：

肝移植是治疗终末期肝病有效手段，其与缺血再灌注损伤（IRI）密切相关。移植过程中参与缺血再灌注损伤的细胞和分子机制及其庞大，包括肝窦内皮细胞、肝细胞、Kupffer细胞、中性粒细胞和血小板，其参与复杂的分子通路网络，比如toll样受体的活化、调节microRNA的表达、ROS的产生、自噬调节和缺氧诱导因子的活化。有趣的是，肝缺血再灌注损伤参与的事件和临床上移植再灌注损伤的风险因子密切相关，例如供体器官脂肪变性，缺血次数，供体年龄，供体和受体凝血障碍。

因此，了解肝IRI的临床危险因素与调控其的细胞和分子机制的关系，对于肝移植术后更高水平的成功至关重要。这反过来也将有助于治疗的发现肝移植中的IRI -这一过程将改善终末期肝病患者的预后。

介绍：

肝病是世界范围内日益增长的死亡原因。高达25%的世界人口有肝脏疾病的危险因素，包括病毒感染、酗酒和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。危险因素的高发病率导致了原发性肝癌发病率的上升，每年造成80多万人死亡。

在大多数情况下，终末期肝病的唯一治疗方法是肝移植。然而，肝移植伴随着缺血再灌注损伤(IRI)的风险。IRI被定义为当器官的血液供应中断，然后恢复后造成的组织损伤。肝IRI对肝功能有显著影响，可引起全身损伤。IRI对肝脏的特异性和系统性影响对肝移植的实践具有重要的意义。

因为促凝剂和抗凝剂过程之间的平衡改变，等待肝移植的患者有发生IRI的风险。由于缺乏基质金属蛋白酶、促凝因子和低蛋白血症，慢性肝损伤患者更容易发生不稳定的凝血。

器官移植导致寒冷和温暖的IRI。肝移植中IRI的严重程度与供体器官的特征如供体年龄、器官脂肪含量和脑死亡有关。因此，具有高风险IRI的器官，当放入准备缺血损伤的受体时，可能会导致潜在的灾难性情况。因此，理解IRI是肝移植成功的关键。

肝IRI有多种细胞参与。肝窦内皮细胞和肝细胞是IRI诱导细胞死亡的靶细胞。早期IRI诱导的细胞死亡是由于代谢紊乱和ATP耗竭所导致的。再灌注后，中性粒细胞和巨噬细胞被激活并积聚在肝脏中。这些细胞通过分泌旁分泌和自分泌信号，如活性氧(ROS)和炎症细胞因子，使IRI恶化。最后，肝星状细胞(HSC)在IRI中被激活，并促进IRI的长期恢复，可表现为异体移植物纤维化。

IRI涉及的分子途径同样是多方面的。炎性细胞因子和趋化因子的释放导致中性粒细胞和巨噬细胞的激活，促进组织破坏。肝细胞损伤时，脂质过氧化、ROS和损伤相关分子模式(DAMPS)的释放增强了中性粒细胞和巨噬细胞的破坏活性。

在IRI被启动后，其他分子途径对其进行调节。自噬可以限制ROS的产生。缺氧诱导因子(HIF)造成组织缺氧，帮助维持中性粒细胞活力和促进巨噬细胞的激活。通过调节干细胞龛和基质金属蛋白酶(MMP)， HIF在促进组织恢复方面也至关重要。

简而言之，肝缺血再灌注损伤会使需要肝移植的患者的生存恶化。它减少了可供移植的器官池，因为如果使用的话，一些可能遭受严重的IRI。发生严重IRI的患者在肝移植后移植物功能和存活率较差。因此，了解的机制肝移植中的IRI是设计有效治疗方法的关键。有效的治疗方法将改善肝移植术后患者的预后，并为肝病患者提供更好的生存机会。

肝IRI的临床背景

1.受体挑战

肝移植中IRI的风险同时存在于移植受者和器官供者。移植受者患有慢性肝损伤，即肝硬化。肝硬化患者会发生血凝改变。从表面上看，这似乎表明凝血受损，但更深入的研究揭示了一种促凝状态。在临床上这表现为，与非肝病患者相比，肝硬化患者的深静脉和门静脉血栓发生率增加。

2.供体挑战

供体相关的危险因素影响了肝移植中IRI的严重程度。肝脂肪变性、供者年龄变大、缺血时间延长和器官恢复的性质是增加肝IRI的危险因素。严重的IRI是这些非功能类型移植肝的主要增加的原因。有这些危险因素的肝脏供体被称为marginal“边缘肝”。然而，由于在等待肝脏移植时死亡的风险很高，使用这些“边缘肝”器官的需求依然增加。

3.脑死亡和IRI

捐献器官是从脑死亡的人身上提取的。脑死亡是一种炎症状态，它使器官在再灌注期间处于更严重的IRI的恢复阶段。脑死亡患者的终末器官显示中性粒细胞积累增多，血小板沉积增多，Fas‐FasL‐依赖性凋亡通路被激活。随着ROS和致炎性细胞因子（如TNF-α）的产生，IRI在脑死亡中被进一步激活。最后，粘附分子如ICAM‐1沿血管内皮细胞表达增加，以应对脑死亡，这导致免疫细胞浸润到组织中，并伴有末端器官损伤。

肝IRI的细胞机制

1.肝窦内皮细胞

肝窦内皮细胞(LSEC)排列于肝脏的血管内皮。它们控制血管张力，从而控制血液流动以及向肝细胞输送营养和氧气。肝损伤时LSEC上的细胞粘附分子表达上调，使其在积累、激活和调节细胞对肝IRI的反应中发挥关键作用。因此，正常的LSEC功能对于保护肝脏免受IRI后体内平衡破坏是十分重要的。

2.Kupffer细胞

库普弗细胞(KC)是肝内的巨噬细胞，来源于胎儿肝脏的erythro‐myeloid祖细胞。在正常肝功能期间，因为肝脏暴露于大量循环抗原，KC是抗原反应的中心。在体内平衡中，KC清除通过肝脏的循环抗原，将它们呈现给肝脏T细胞，并诱导耐受性T细胞的扩张。这导致产生免疫抑制细胞因子，如IL-10。

3.肝细胞

肝细胞在IRI中经历直接损伤。IRI时，肝细胞的呼吸链由于缺氧、营养底物传递受损和残余ATP消耗而中断。线粒体缺乏氧气和葡萄糖，无法补充ATP供应。这会导致乳酸等有毒物质的积累。此外，活性离子转运蛋白被破坏，导致细胞肿胀和膜损伤。

4.中性粒细胞

如果说LSEC和KC是肝脏IRI的中央调节因子，那么中性粒细胞则是造成损伤的主要参与者。再灌注后，中性粒细胞迅速被吸收到肝脏中。IRI引起补体的激活，从而导致趋化剂C3a和C5a的产生。再灌注后，中性粒细胞浸润肝脏对C3a和C5a产生应答。

5.血小板

血小板聚集是肝缺血再灌注损伤增强的一个重要机制。LSEC损伤通过上调P‐选择素导致血小板粘附增加。血小板黏附力的增加机械性地限制血窦血流，加剧缺血，随后其他通路的激活会放大这种效应。

6.肝星状细胞

肝星状细胞位于肝窦周隙，是肝纤维化的中央调节因子。在稳态期间，星状细胞抑制肝脏损伤引起的过度炎症反应。在这种情况下，星状细胞会导致反应性T细胞凋亡，扩大调节T细胞数量，并分泌抗氧化剂清除ROS。然而，严重损伤会导致星状细胞的结构性激活，对肝实质的恢复产生负面影响。