European Heart Journal：边缘和自主神经加工改变支持心碎综合征的脑神经机制
European Heart Journal：边缘和自主神经加工改变支持心碎综合征的脑神经机制
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心碎综合征(TTS)以急性左心功能不全为特征，常由情绪或生理应激引发。边缘系统功能障碍引起的儿茶酚胺释放导致交感神经系统的严重激活被认为是一种潜在的机制。作者推测，负责自主神经整合和/或边缘加工的大脑区域可能参与了TTS的发展。本文调查了与健康对照组相比，TTS患者静息态功能连接性的变化。
使用fMRI评估了15名TTS患者和39名健康对照者的静息态功能连接性。基于网络的统计分析用于识别静息态功能连接性改变的子网络。除了默认网络和全脑网络之外，还构建了交感网络和副交感网络。作者发现，与对照组相比，TTS患者的副交感神经和交感神经相关的子网络都显示出静息态功能连接性降低的特点。构成副交感和交感相关子网络的重要大脑区域包括：杏仁核、海马和岛叶，以及扣带皮质、顶叶、颞叶和小脑区域。此外，全脑分析中的默认网络和边缘区域显示TTS的静息态功能连接性降低，包括海马、海马旁和前额内侧区域。
作者首次在TTS患者中发现了与自主神经功能和边缘系统调节相关的中央脑区连接不足。这些发现提示，自主神经-边缘整合可能在TTS的病理生理学中起重要作用，有助于提示我们对TTS神经机制的认识。本文发表在European Heart Journal（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）。
前言
自医学诞生之初，人们就意识到了大脑和心脏之间的联系。早在1846年，Burrow就在British Foreign and Medical Review上发表的一篇文章中强调了神经心脏的联系。虽然有强有力的证据表明脑心轴参与了心碎综合征(TTS)，但其病理机制仍未得到很好的了解。应激刺激引起的交感神经系统过度刺激被假设为TTS的根本原因，但其在TTS中的影响尚未清楚阐明。有令人信服的证据表明，与边缘系统相关的结构，特别是下丘脑和杏仁核，是介导应激反应的结构基础。最近，作者证明了TTS患者和健康对照组之间存在结构解剖学上的差异，包括由岛叶、杏仁核、扣带皮质和海马组成的边缘网络。这篇文章旨在从全脑水平识别TTS患者的静息态功能连接模式，特别是构成中枢自主神经网络和默认网络脑区的子网络。
方法
本研究共纳入54名被试。TTS患者是从苏黎世大学医院建立的InterTAK登记处登记的。IHAB数据库包括15名TTS患者和39名年龄和性别匹配的健康对照。两组在年龄、利手、简易精神状态检查或医院焦虑和抑郁量表得分方面没有差异(P>0.05)。数据是在2013年7月至2014年7月期间获得的，TTS事件和获得MRI扫描之间的中位数时间为378天(四分位数范围：116-564天)。
为了对预处理后的MRI数据进行统计分析，作者定义了与上述假设相关的四组不同的脑区(网络节点)，即交感网络、副交感网络、默认网络和全脑分析(即覆盖所有脑区的节点)，具体定义过程如下：
网络节点是由一个基于图像的元分析构建的，其中包括评估人类中枢自主处理的实验。这个对中枢自主处理的激活似然估计元分析显示，皮层和皮层下的大脑结构与中枢自主网络相关，由(i) 16个节点(每个半球8个节点)与副交感神经处理相关，(ii) 20个节点与交感神经处理相关。这16个副交感神经和20个交感神经节点也被组合在一起，以获得一个(iii)在副交感神经和交感神经相关大脑区域之间相互作用的集合网络。(iv)默认网络也被构建，因为最近的一项研究显示，与健康对照组相比，TTS患者的默认网络的连通性增强了。此外,还构建了一个基于AAL2模板全脑网络的种子点图谱,将脑岛额外分为前部和后部，并添加了左右伏隔核和脑干，最终形成一个125个脑区标签的全脑图谱，包括了小脑。
补充图4 全脑网络的种子点放置以及TTS症状相关的边（低阈值下）
其中基于网络的统计确定了组间静息态功能连接性改变的子网络，连边比较使用了NBS工具包。简而言之，在TTS患者和健康对照组之间比较了四个不同结构的感兴趣网络中的静息态功能连接性，即两个大脑区域同时被激活并因此相互通信的程度。四个感兴趣的网络中的每一个都在两个不同的阈值下进行了分析。图1A-D表示在更保守的阈值上建立的子网络。这些子网描绘了大脑区域(节点)之间的连接，在这些连接中，两组在静息态下的功能连接有所不同。
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结果
总体而言，结果发现在所有感兴趣的分析网络中，即副交感和交感相关网络，以及默认网络和全脑水平上，TTS患者的连接强度都有所降低(连接不足)。功能连接性降低反映了构成子网的大脑区域之间的通信减少或改变。
副交感神经关联子网络
在较高的设定阈值(t=2.30)，与心碎综合征相关的副交感神经相关低连接性子网络由分布在8个节点上的7条边组成(P=0.003，FWE-校正，5000个排列)。这些结点包括：右侧杏仁核、左右海马、左右颞中上回、左侧初级运动皮质和左侧缘上回/角回，以及左侧小脑（见图A）。
交感神经关联子网络
在较高的设定阈值下(t=2.25)，与心碎综合征相关的交感相关低连接性子网络由分布在6个节点上的5条边组成(P=0.044，FWE-校正，5000个排列)。这些结点包括左右杏仁核、左右扣带回、左背外侧前额叶、左前岛叶、左右小脑、左右缘上回和顶上小叶（见图B）。
默认网络
在较高的设定阈值(t=2.15)，与心碎综合征相关的低连接性默认模式网络由分布在15个节点上的15条边组成(P=0.033，FWE-校正，5000个排列)。这些结点包括左右海马、左侧海马旁回、左右背侧和右侧前额内侧皮质、左侧后扣带回、左侧颞极、左右顶下小叶和左右颞顶交界处（见图C）。
全脑网络
在较高的设定阈值下(t=2.80)，与心碎综合征相关的低连接性子网络由分布在13个节点上的13条边组成(P=0.023，FWE-校正，5000次置换检验)。这些结点包括左侧前岛叶皮质、左侧后扣带回、左右眶前内侧皮质、左侧颞中回、右侧苍白球和小脑（见图D）。
讨论
这项研究表明，与年龄和性别匹配的健康对照组相比，TTS患者在静息态的功能连接模式发生了改变。有趣的是，即使在TTS发作几个月到几年后，与对照组相比，TTS患者中枢自主神经网络和默认网络的大脑区域在功能上的联系也较少。作者对控制自主神经系统两部分的中枢自主神经网络进行的网络分析显示，与对照组相比，副交感神经和交感子网络的静息态功能连接性降低。副交感神经低连接子网络由右侧杏仁核、左右海马、左右颞中上回、左侧初级运动皮质、左侧缘上角回和左侧小脑组成。交感神经低连接子网络包括左右杏仁核、左右扣带回、左侧前额叶背外侧、左右小脑和左侧顶上小叶/缘上回。
除了这些副交感和交感神经低连接性子网络外，默认网络内的TTS患者的静息态功能连接性也降低。这个子网络涉及到左右海马、左侧海马旁回、双侧背侧和腹侧前额内侧皮质、左右后扣带回、左侧颞极、双侧顶下后小叶和左右颞顶交界处。全脑网络分析证实了边缘/自主神经系统相关的中枢大脑结构的特异性，表现出静息态功能连接性降低，因此在TTS中很重要。
众所周知，交感神经系统的激活与心血管疾病有关。杏仁核是控制交感神经系统对压力反应的关键大脑结构之一。因此，杏仁核是调节应激和心血管疾病之间相互作用的主要大脑结构。神经疾病，如癫痫发作、颅内出血和偏头痛，在TTS中的发生率是急性冠脉综合征的两倍。此外，TTS的急性发作通常是由情绪或身体压力引发的。将这些因素综合在一起支持自主神经系统参与TTS病理生理的概念。
这项研究中确定的关键节点，如杏仁核、海马和扣带回，都是边缘系统的结构，控制着情绪、动机、学习和记忆。杏仁核和扣带回也参与自主神经系统的中枢控制和心脏功能的调节。此外，扣带回是TTS患者中常见的抑郁和其他情绪障碍的重要结构。
默认网络的每个成分与不同的心理功能相关联。默认网络中静息态功能连接性的降低表明TTS患者做出某些自我相关决定的能力可能减弱。在存在TTS触发事件的情况下，受损的默认网络子系统可能导致对当前和未来自我的更悲观的评估。这反过来可能会导致压力水平升高，从而对影响自主神经系统的边缘网络和中央大脑结构产生不利影响。
这项研究存在一定的局限性：
首先，目前尚不清楚在TTS患者中观察到的静息态功能连接性改变是在疾病发作之前出现的，还是继发于急性事件；因此，原因或结果无法确定，但存在明显的关联。
第二，本研究仅包括女性TTS患者。然而，只有一小部分TTS患者是男性(10%)，招募相当数量的男性患者是相当具有挑战性的。
结论
综上所述，与健康对照组相比，本研究建立了TTS患者静息态功能连接性改变的子网络。这些子网络中包含的大多数结构在情绪处理和自主调节中都很重要。虽然考虑到TTS综合征的异质性，可能有许多原因，但目前的发现表明，中枢神经系统某些部分功能的改变可能导致TTS事件的发生，以响应应激性触发。
TTS的潜在病理生理学可能不仅局限于心血管系统，而且还与大脑和心脏之间的相互作用有关。因此，这项研究的发现强化了当前脑心相互作用参与的概念。