CRISPR剪“封神”诺奖，瑞典皇家科学院没有选择张锋

作者 | 蒋宝尚

编辑 | 陈彩娴

今年一月份，有着诺奖风向标之称的“2020沃尔夫医学奖”颁给了CRISPR基因编辑技术两大女神：詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)和艾曼纽埃尔·查彭蒂尔(Emmanuelle Charpentier)。

果然，风向标名不虚传，就在今天下午5点45分！诺贝尔奖组委会宣布诺贝尔化学奖颁给这两位，表彰他俩在开发基因编辑工具CRISPR方面所做的贡献。两位获奖者将分享1000万瑞典克朗奖金（约合760万人民币）。

值得一提的是，拥有CRISPR-Cas9专利的MIT终身教授张锋并没有得到瑞典皇家科学院“青睐”。遵照诺贝尔遗嘱，物理学奖和化学奖由瑞典皇家科学院评定，并不是由全球科学家投票决定。

这两位女性，一位于1968年出生于法国，一位于1964年出生于美国。加上以往的五位，目前获得诺贝尔化学奖的女性数字是：七。

其中，第一位是著名居里夫人，在1911年获奖。第二位是居里夫人的女儿伊雷娜约里奥-居里，在1935年获奖。

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获奖理由：CRISPR基因编辑术

图注：1987年的这篇论文，可能是人类首次知道CRISPR序列的存在

CRISPR的全称是Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，中文翻译为“规律成簇的间隔短回文重复”。

这个词的字面意思就是“代表了同一类特征明显、排列整齐、秩序一致的重复序列”。

更准确一些，CRISPR是原核生物基因组内的一段重复序列，是生命进化历史上，细菌和病毒进行斗争产生的免疫武器。

病毒能把自己的基因整合到细菌，利用细菌的细胞工具为自己的基因复制服务，细菌为了将病毒的外来入侵基因清除，进化出CRISPR-Cas9系统，利用这个系统，细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的基因组上切除。

利用CRISPR的这一功能，今日的两位诺奖主人公于2012年发明了CRISPR-Cas9基因编辑技术，并在短短几年内风靡全球，成为现有基因编辑和基因修饰里面效率最高、最简便、成本最低、最容易上手的技术之一，也是当今最主流的基因编辑系统。

图注：张锋教授团队也报道了CRISPR基因编辑系统的重要应用

而说起CRISPR 技术，我们不可能不说起华人科学家张锋，当然，还有一场持续多年的专利战。

2012 年 8 月，詹妮弗·杜德纳和 艾曼纽埃尔·查彭蒂尔 首次发表论文表明，细菌衍生的 CRISPR 系统可以切断目标 DNA。

7 个月后，张锋团队发表论文称，CRISPR 系统可作为基因组编辑器。

而众多媒体对张锋的描述是“打破钱学森记录”几个字，即其在年仅 34 岁之时，张锋晋升为美国麻省理工学院理学院（School of Science）终身教授，而在麻省理工学院历史上，钱学森在 35 岁时晋升为终身教授，并曾在很长一段时间里是麻省理工最年轻华人终身教授纪录的保持者。

张锋主要研究领域为神经系统功能与疾病，最著名的成就便是 CRISPR-Cas9 的发展和应用。2013 年 12 月 12 日，张锋团队提交了CRISPR 系统专利申请——由于该团队参与了「加快审核专利计划」，他们于 2014 年 4 月先行获得专利。

这个“先”字来源于：2012 年 5 月 25 日詹妮弗·杜德纳和艾曼纽埃尔·查彭蒂尔团队在发表论文之后提交了CRISPR 系统专利申请。

这之后，一场被称为“世纪生物技术之战”正式拉开帷幕，经过几个回合的交手，张锋团队占了上风，并获得了专利。

但是纵使如此，杜德纳和查彭蒂尔对CRISPR开创性的工作还是得到了人们的认可。今日的诺奖荣誉更是对两人奠基性工作的嘉奖。

知乎上也有人提出疑问，为什么诺贝尔化学奖没有颁给拥有专利的张锋。网友主要回答集中在：科研注重基础研究，CRISPR的基础研究是杜德纳和查彭蒂尔奠基和专研的，而诺贝尔奖更倾向于颁奖给新技术领域的开创者奠基人。

而另一位网友则从评奖者的组织结构回答了这个问题：

翻译一下就是：瑞典皇家科学没有选择张锋。

2 获奖人：两朵铿锵玫瑰

艾曼纽埃尔查彭蒂尔1968年出生在巴黎郊外，她对心理学感兴趣，但也喜欢哲学、数学。对于医学也特别钟情，早年就立誓要为人民的医疗健康作出贡献。

1986年至1992年，查彭蒂尔在巴黎皮埃尔和玛丽居里大学(UPMC)攻读微生物学、遗传学和生物化学的本科学位。

1992-1995年在巴斯德研究所和UPMC进行研究生工作，期间她研究了抗生素耐药性的分子机制。这也引导她进行了相关的研究，研究细菌在感染宿主的过程中如何与周围环境相互作用。

博士后期间，她在四个地方工作过，分别是：1995-1996的查彭蒂尔先后在巴斯德研究所、1996-1997年的洛克菲勒大学、1997-1999年的纽约大学兰贡医学中心、1999年的圣犹达儿童研究医院和1999-2002年斯科波生物分子医学研究所。

之后，查彭蒂尔回到欧洲，担任维也纳大学微生物与遗传学研究所实验室的负责人。查彭蒂尔一直致力于研究细菌有时是如何利用小RNA分子来调节其基因表达的。在维也纳，她发现了CRISPR。

但是，当查彭蒂尔第一次开始思考时，CRISPR如何实现这种防御的细节还是一个谜。查彭蒂尔和她的同事们悄悄地开始研究这个问题。

查彭蒂尔在2009年搬到瑞典于默奥大学后完成了进一步的实验，为她大胆的想法提供了重要的证据。她指出，当含有病毒序列的CRISPR RNA被转录时，它通过与另一段RNA(称为tracrRNA)形成双链并与Cas9结合而成熟。由此产生的复合物似乎具备了阻止病毒攻击所需的一切条件。

查彭蒂尔在2010年的一次会议上首次提出了她的发现，然后在2011年的《自然》杂志上发表了更正式的论文。

几个月后，查彭蒂尔在波多黎各参加了一个会议，并遇到了著名的结构生物学家、加州大学伯克利分校霍华德·休斯医学研究所研究员詹妮弗杜德纳。

杜德纳多年来也一直在研究CRISPR系统中的RNA。与查彭蒂尔不同的是，杜德纳1964年出生于美国，在夏威夷大岛上长大。

1985年，杜德纳在哈佛大学完成了研究生阶段的工作。1991年，杜德纳前往位于博尔德的科罗拉多大学和托马斯切赫(Thomas Cech)的实验室。在那里，杜德纳开始研究一种特殊的核酶的晶体化和三维结构(当时，科学家只知道另一种RNA分子的折叠结构)。

1994年加入耶鲁大学后，杜德纳继续这个项目，并最终在1996年成功。这次经历更坚定了杜德纳的信念，即RNA结构的了解对理解其功能至关重要。2000年，杜德纳有机会在加州大学伯克利分校拥有自己的实验室。

在伯克利，杜德纳将注意力转向了CRISPR-Cas系统，她对许多与查彭蒂尔相同的问题产生了兴趣。终于在2011年，杜德纳在波多黎各的一次会议上遇到了查彭蒂尔，两人一见如故，也认识到对方为CRISPR-Cas研究带来的互补优势。

很快，两人共同努力的成果出来了——2012年8月发表在《科学》杂志上的一篇史诗般的论文。该论文表明，在成熟的CRISPR RNA双链体中存储的病毒序列，确实会引导其相关的Cas9酶在细胞中随时随地切出相应的病毒DNA。

这篇论文不仅解释了细菌如何利用CRISPR来防御病毒，还表明研究人员可以使用定制的RNA对CRISPR-Cas9复合物进行编程，从而在任何他们想要的地方对DNA双螺旋进行切片。结合细胞的DNA修复机制，可以删除或插入一个新的基因。此外，CRISPR在基因组调控方面的作用可能至少与基因组编辑一样重要。

利用CRISPR，科学家能将可编程转录因子引入细胞DNA。有了这些基因，它们可以在不改变特定基因的情况下，可逆地使其沉默或失活。

参考链接：

1. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1655676170247221839&wfr=spider&for=pc

2. https://www.zhihu.com/question/424543454/answer/1511563436