Cell：声+光联合刺激可改善AD模型大鼠认知功能和病理学异常

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阿尔茨海默病（AD）可以说是最为常见的痴呆形式，其特征为患者认知能力的逐渐丧失，而病理学标志包括淀粉样蛋白-β（Aβ）肽的细胞外聚集和tau相关病理学异常。并且，临床上对AD并无良好的治疗方法。之前的研究表明[1]，通过对AD模型大鼠实施γ频段(40 Hz)的闪光刺激，可以调控其视觉皮层的γ振荡，且发现视觉皮层淀粉样蛋白沉积的降低和小胶质细胞形态的改变。上述结果说明，视觉的闪光刺激可以影响局部脑区（视觉皮层）的神经活动。但是，AD影响负责学习记忆和高级认知功能的多个脑区，如海马和前额叶皮层，因此，其他模式的感觉刺激或者多种模式的联合感觉刺激能否提高AD的认知功能，并且能够改善除初级感觉皮层（如视觉皮层）外的其他脑区的病理性异常成为研究者思考的问题。针对上述问题，美国麻省理工学院的研究员们近期在《Cell》上发表论文[2]，发现γ频段声音刺激（40 Hz）可以提高AD模型大鼠的空间识别记忆能力以及降低听觉皮层和海马中的淀粉样蛋白-β肽的沉积；而声音+光联合可以降低全脑大部分皮层（包括前额叶皮层）的淀粉样蛋白-β肽斑块和磷酸化的tau蛋白，注意这种效果不能通过单独的声音刺激或光刺激达到，必须是声+光组合刺激才能够起到这种作用。

主要实验结果

1、40Hz的声音刺激可以调控听觉皮层(AC）、海马CA1区和前额叶皮层（mPFC）的动作电位放电活动。从图1B和1H可以明显看出，AC和CA1脑区的神经元动作电位放电频率是随着声音刺激出现有规律的变化，即在出现声音刺激的时刻其放电频率增加，而在刺激间隔放电频率回复正常水平。作为对照，研究者还施加了随机的声音刺激（图1B和1H中的黄色图），随机的声音刺激不会引起两个脑区放电活动的明显改变。

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2、40Hz的声音刺激可以提高AD模型大鼠的空间定位和记忆能力。图2A所示为声音刺激和行为学测试的时间流程。图2B为新事物重认（novel object recognition ，NOR，）测试的结果，而图2C为新目标定位（novel object location，NOL）测试的结果。结果表明，经过一定时间的40Hz声音刺激，可显著提高AD模型大鼠在两个记忆和空间定位任务中的表现。

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3、40Hz的声音刺激可以降低听觉皮层和海马区域的Aβ淀粉样蛋白的沉积。结果如图3所示。

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4、声音+光组合刺激可以引起初级感觉皮层、海马和前额叶皮层中小胶质细胞聚类表型反应（Clustering Phenotype Response）。具体来说，声音+光组合刺激可以显著增加初级感觉皮层（听觉和视觉）、海马和前额叶皮层中的小胶质细胞的数目和胞体体积；而单独使用声音或光刺激，这种效应只存在于初级感觉皮层和海马CA1，而不会出现在前额叶皮层，如图4所示。此外，研究者发现声+光联合刺激可以引起一种小胶质细胞包裹淀粉样蛋白沉积物的特殊效应。

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5、声+光联合刺激可以引起前额叶皮层中Aβ淀粉样蛋白沉积量的显著降低，这种效应通过单一的声音或光刺激是不能达到的。具体结果如图5所示。

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总结

总之，本文的研究结果表明，40 Hz声音刺激可以提高AD模型大鼠的空间识别记忆能力以及降低听觉皮层和海马中的淀粉样蛋白-β肽的沉积；而声音刺激+光刺激可以降低全脑大部分皮层（包括前额叶皮层）的淀粉样蛋白-β肽斑块。多通道感觉刺激会对多种细胞类型（神经元、微胶质细胞、星形胶质细胞等）和多个大脑区域产生影响,但是为何会产生如此的结果似乎目前还不太清楚。此外，更加重要的是，实验主要是在AD模型大鼠上进行，这种调控治疗手段能否用于临床AD患者，还需要进一步的验证和探索。但是，一旦临床实验得到积极的结果（很值得期待），那么它将给AD患者带来无限的光明和希望。

参考文献： [1]Iaccarino, H.F.,Singer, A.C., Martorell, A.J., Rudenko, A., Gao, F., Gillingham, T.Z., Mathys,H., Seo, J., Kritskiy, O., Abdurrob, F., et al. (2016). Gamma frequencyentrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature 540, 230–235 [2] Anthony J. Martorell, Abigail L.Paulson, et al. Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-AssociatedPathology and Improves Cognition, Cell,177, 1–16,2019.