胆汁酸的合成、运输和代谢

越来越多的证据表明，肠道微生物群与各种疾病的风险、发展和进展有着密切的联系。由肠道微生物产生产生的数千种代谢产物也影响着宿主的适应性、表型和健康。胆汁酸产生于肝脏，由肠道细菌产生的酶代谢，对维持健康的肠道微生物群、平衡脂质和糖代谢、胰岛素敏感性和天然免疫力至关重要。鉴于胆汁酸信号的复杂性和肠道微生物群与宿主之间的生化相互作用，本文概述了胆汁酸的合成、运输及其代谢。

我们的肠粘膜被一系列不同的共生细菌和其他微生物定居，统称为肠道微生物群。宿主基因和肠道微生物组都会产生大量的代谢物，作为重要的信号传递因子和能量底物。这些代谢物包括： • 胆汁酸，如脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA） ，它们参与消化过程或充当致病过程的成因和介质;• 胆碱，参与脂质的运输、甲基化反应和神经递质合成;• 神经递质，如甘氨酸、谷氨酸和 GABA;• 以及短链脂肪酸（SCFAs），如醋酸盐和丁酸盐，它们可以通过调节肠道微生物群，而影响结肠生理情况，并为宿主细胞和肠道微生物提供能量来源。

胆汁酸是胆汁的主要成分，是以胆固醇为原料在肝脏中经一系列酶促反应合成的胆烷酸的总称。胆汁酸按其结构可分为游离胆汁酸和结合胆汁酸。游离胆汁酸包括胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸和石胆酸四种。上述游离胆汁酸分别与甘氨酸或牛磺酸结合生成各种相应的结合胆汁酸，包括甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸等。结合型胆汁酸水溶性较大，一般在体内以钠盐的形式存在，比游离型胆汁酸更加稳定。

胆汁酸按其来源亦可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸两类。在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。次级胆汁酸是初级胆汁酸分泌到肠道中，在肠道细菌作用下，进行 7α 脱羟作用所形成的胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸结合生成的结合产物。因此肠道微生物可调节次级胆汁酸的产生，进而影响信号传递。

胆汁酸也是肠粘膜的重要组成部分，它将肠道微生物群与肝脏和肠道代谢联系起来，从而影响胃肠运动、肠道通透性以及癌症的发生发展。

胆汁酸可以影响肠道微生物的组成，反过来，肠道微生物也可以影响胆汁酸池的总量和组成。

胆汁酸的合成、运输和代谢

哺乳动物中最丰富的胆汁酸（BAs）包括初级胆汁酸，胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）和次级胆汁酸，脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。在肝细胞中，胆汁酸通过细胞色素 P450(CYP) 介导的胆固醇氧化进行合成，这一般可通过两种合成途径发生: “经典”和“替代”途径(图1)。“经典”途径通过 CYP7A1、 CYP8B1和 CYP27A1三种胆固醇羟化酶的酶促作用产生胆酸(CA)和鹅去氧胆酸(CDCA)。“替代”途径通过CYP27A1对胆固醇侧链的羟基化，然后再通过CYP7B1对27-羟基胆固醇和其他氧甾醇的7α-羟基化来合成 CDCA。因此，CYP8B1 的表达可通过促进 CA 的生物合成决定 CA:CDCA 的比例。在啮齿动物肝脏中，大多数 CDCA 被转化为 α-MCA 和 β-MCA。在猪肝中，CDCA 主要通过 CYP3A4 的 C-6α-羟基化作用而转化为 HCA。但在人类中，CDCA 不会发生转换，所以初级胆汁酸是 CA 和 CDCA。在肝细胞中，大多数 BAs 通过 BACS 和 BAAT 的作用与甘氨酸或牛磺酸结合，然后通过 BSEP 分泌到胆汁中。实线和虚线矩形分别列出了人类和啮齿动物的优势 BA。

同时，肝脏通过磺基转移酶（SULTs）和UDP-葡萄糖醛酸糖基转移酶（UGT）生成结合型胆汁酸，并通过 MRP2 排泄到胆汁中。在肠道中，来自肠道细菌的微生物酶（虚线箭头）会进一步代谢 BAs；比如可通过 BSH 将结合型的 CA 和 CDCA 进行去结合，然后7α-去羟基化，形成次级胆汁酸（DCA和LCA）。通过BSH 将 T α-MCA 和 T β-MCA 解偶联以形成 α-MCA 和 β-MCA。β-MCA 被 C-6 差向异构化以形成 ω-MCA，然后 ω-MCA 被7α-去羟基化以形成 HDCA。CDCA 通过 HSDH 转化为 UDCA。葡糖醛酸和磺基结合的 BAs 主要通过MRP2排入尿液。参与 BA 代谢的肠道菌群主要包括：

•Bacteroides，Clostridium，Lactobacillus，Bifidobacterium 和 Listeria 参与去结合反应；• Bacteroides、Eubacterium、Clostridium、Escherichia、Eggerthella、Eubacterium、Peptostreptococcus 和 Ruminococcus 参与 C3、C7 和 C12 羟基的氧化和异构化；• Clostridium 和 Eubacterium 参与 7-去羟基化；• Bacteroides、Eubacterium 和 Lactobacillus 参与酯化反应；• Clostridium、Fusobacterium、Peptococcus 和 Pseudomonas 参与脱硫反应。

在回肠末端，大多数未结合的BA（包括CA，CDCA，DCA，UDCA，HDCA，α-MCA，β-MCA和ω-MCA）被钠依赖性 BA 转运蛋白（ASBT）重吸收进入肠细胞并通过基底外侧 BA 转运蛋白 OSTα，OSTβ，MRP2 和 MRP3 进入门脉循环。然后，BAs 被 NTCP 和 OATP1 吸收到肝细胞中。肝中的 MRP3，MRP4 和 OSTα–OSTβ 复合体也为 BA s进入体循环提供了替代的排泄途径。

所以根据这些胆汁酸的合成通路，我们可以计算不同胆汁酸的比值来确定 BA 代谢中的哪些酶促过程可能是疾病发生发展的因素，比如：

• CA:CDCA ：检测肝脏中的胆汁酸合成是否从经典途径转变为替代途径。• 次级与初级胆汁酸的比值（例如 DCA:CA，GLCA:CDCA 和 TLCA:CDCA）：以研究是否因为肠道微生物组酶活性的差异，从而导致次级胆汁酸的产量发生变化。• GDCA:DCA 和 TDCA:DCA 比值可用于检测观察到的次级胆汁酸失调是否与其牛磺酸和甘氨酸结合相关的酶促反应差异有关。

胆汁酸的主要生理功能

1. 促进脂质的消化与吸收

胆汁酸的立体构型具有亲水和疏水两个侧面，这种结构特点赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂，能降低油/水两相的界面张力，使脂质乳化成细小微团，增加脂质与脂肪酶的附着面积，有利于脂肪的消化。

脂质的消化产物又可与胆汁酸盐结合，并汇入磷脂等形成细小的混合微团，利于通过小肠黏膜的表面水层，促进脂质的吸收。

2. 维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出

人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中1/3以胆汁酸形式，2/3以直接形式排出体外。胆汁中的胆固醇难溶于水，与胆汁酸及卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性的微团，使之不易析出沉淀。

胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例。如果肝中胆汁酸或卵磷脂过少，或者胆固醇过多等，均易发生胆固醇析出沉淀，形成胆结石。

参考

Jia W , Xie G , Jia W . Bile acid–microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2017, 15(2).

Altered bile acid profile associates with cognitive impairment in Alzheimer's disease—An emerging role for gut microbiome[J]. Alzheimer's & Dementia, 2019, 15(1).

生物化学与分子生物学 第十九章 第三节 胆汁与胆汁酸的代谢