NeuroImage Clinical：EEG神经反馈对ADHD患者的α波振荡、注意力和抑制控制的影响

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注意缺陷多动障碍(Attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD)的核心症状是注意力不集中、冲动和多动。全世界约有2-7%的儿童受到ADHD的影响，部分会持续到成年期，成年人患病率为4 - 5%，且ADHD与不良的长期结果相关，如社会适应障碍、学业问题以及与其他精神疾病共病等。 研究发现ADHD儿童EEG普遍偏慢，其特征是低频节律波(如θ波4-7 Hz)功率增加和高频的节律波的功率(如β 14–25 Hz )。在健康发育过程中θ/β比值(TBR)逐渐下降，而ADHD患者的θ/β上升被认为反映了发育迟缓或皮质觉醒不足。然而，最近的研究对θ/β与觉醒的关系及其作为ADHD诊断的可靠依据提出了挑战。除了θ/β外，静息态α波(8-12 Hz)的功率也成为了成人ADHD患者研究的重要课题。研究发现，休息状态ADHD患者前部脑区α波更高且伴随警戒水平更低。而在健康被试中，α波振幅的升高与对刺激感知减弱、走神及注意力缺失有关，另外运动皮层α波振幅的增加与主动的运动抑制有关。然而近期一些研究发现，与健康对照组相比，ADHD成人的α波功率有所提高，而另一些研究则发现ADHD成人α波水平的降低或者没有显著差异。因此，研究中关于α波功率相互矛盾的结果被视为多种支持ADHD电生理表型可能性的证据。 面对这种矛盾的结果，使用神经反馈(neurofeedback,NFB)来控制特定脑区的振荡成了解决这一问题的一个较好的选择。神经反馈导致的可塑性已经在运动和纹状体回路中得到了证实，这与ADHD的病理机制有关。研究表明，神经反馈也许能用于改善ADHD患者的注意力不集中和冲动症状，对成年人的长期影响至少为6个月，且效应接近于哌醋甲酯（又名利他林，是一种治疗ADHD的常用一线药物）。特别是，在注意过程中被调节的α波节律波（8-12Hz）被认为是ADHD潜在的生物标记。在各类研究中，成人ADHD异常的脑电振荡活动模式被反复提及。近期，来自瑞士日内瓦大学的研究团队使用脑电神经反馈的方法让成年ADHD被试自我调节α波的节律，以探索α波振荡对注意力表现和大脑可塑性的调节作用。他们研究团队在NeuroImage Clinical上发表了题为《Linking alpha oscillations, attention and inhibitory control in adult ADHD with EEG neurofeedback》的研究论文(Deiber et al., 2020)。本文对该研究进行详细解读。

研究方法

1. 被试 25名成人ADHD患者(13名女性，年龄：33.9±10.9)及22名健康成年人(14名女性，年龄：31.1±7.4)被招募到研究中，共病精神疾病的患者被排除在外。组间平均年龄无显著差异。在研究之前，每个参与者都要提供书面的知情同意。 排除标准包括：丧失意识的头部损伤史、癫痫或中风、易损害大脑功能的非神经系统疾病(例如，癌症或心血管疾病)，以及精神疾病:如重度抑郁症、双向障碍、焦虑症、边缘性人格障碍和物质使用障碍。所有在接受药物治疗的ADHD患者在实验前24小时停止用药。
2. 脑电实验程序 本实验旨在评估30分钟NFB对睁眼静息态(EO)和连续操作任务(CPT)的EEG的影响，包括三个阶段：EEG-评估1、EEG-NFB和EEG-评估2(图1) 。在EEG评估1之前有一个3分钟基线睁眼休息状态(EO1)，然后依次是 6分钟CPT(CPT1)、焦虑和觉醒的独立调查问卷和3分钟的EO休息(EO2)。然后，受试者进行30分钟的EEG -NFB阶段。最后，EEG评估2 包括3分钟的EO休息(EO3)、状态焦虑和觉醒自我评估问卷及 6分钟的CPT(CPT2)。其中，CPT由16个字母组成，被试需对除目标字母“X”之外的任何字母出现时做出按键反应。整个实验共有240个试次，其中75%是Go，25%是NoGo。试次间间隔不同(800,900 or 1000 ms)。自评问卷是斯皮尔伯格的状态焦虑量表(STAI)和Thayer的激活-失活形容词检查表的状态焦虑部分。

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1. 神经反馈(NFB) 神经反馈过程使用的是Pro-Comp放大器与EEGer 4.2神经反馈软件(EEG Spectrum Systems, CA)，地电极和参考电极分别放置在右耳垂和左耳垂，选择Pz作为覆盖后顶叶皮层的电极。所有被试都参与一个叫“太空空间”游戏，游戏中，他们以移动的宇宙飞船和动态条形图的形式得到持续的视觉反馈，条形图的高度与实时的α波振幅成反比。被试被告知，只要他们进入目标大脑活动的时候，飞船就会向前移动(例如α波振幅低于阈功率)，当他们在大脑其他脑区活动的时候就会停止(例如α波振幅高于阈功率)。训练的目的是利用他们在游戏中得到的反馈来学习让飞船在太空中飞行。对EEG信号进行无限脉冲响应带通滤波，提取α波 (8-12 Hz)，每个epoch为0.5s。参与者在抑制绝对振幅后得到奖励。奖励阈功率最初被设置为α波振幅在大约60%的时间内低于初始3分钟的基线平均值。
2. 数据分析 4.1. 六个条件中α波的频谱功率 利用BrainVision Analyzer 2(Brain Products GmbH)通过快速傅里叶变换(FFT)获得EEG的频谱。2048ms的不重叠的Hanning-windowed epochs，频率分辨率0.5 Hz。在8-12 Hz带宽中计算相对α波功率，即用绝对α波功率除以全频谱功率(1.5-40Hz)，计算了64个电极的平均相对功率。以6个条件(EO1、CPT1、EO2、NFB、EO3、CPT2)作为被试内因素，以2个组别(ADHD、HC)作为被试间因素的重复测量ANOVA来评估组间和条件间的平均相对α波功率的差异。利用Matlab中的神经生理生物标记工具箱(NBT, http:// www.nbtwiki.net/)，经过0.5 ~ 40Hz的带通滤波和55-65Hz的陷波滤波，进一步对EEG数据进行地形图分析。为了测试组/条件的差异，在所有的通道上使用了5000次重复的置换检验，然后使用二项校正进项多重比较校正(Poil et al., 2014)。所有比较的显著性阈限0.05。 4.2. CPT任务中α波的时间相关去同步化(ERD) 为了分析事件相关的EEG振荡，将CPT条件下的数据，在刺激开始前800 ms开始按反映类型(Go和NoGo)被分为1900 ms小段。只考虑正确反应的试次。基于连续小波变换的信号时频分析以1Hz的步长用于1 - 30Hz中的每个小段。使用Matlab脚本提取了每个被试8~12 Hz间相较于基线的的事件相关的去同步化/同步化(ERD/ERS)时间过程。计算每个电极的平均α波ERD振幅。根据α波ERD的解剖分布，研究者计算了28个后部电极的平均α波 ERD。对于2个试次类型(Go, NoGo)和2次任务(CPT1, CPT2)为被试内因素，以2个组别(ADHD, HC)为被试间因素进行重复测量ANOVA来评估组别与条件之间的平均α波ERD振幅的统计差异。Post-hoc以Bonferroni校正后的 p<0.05作为显著性水平。 4.3. CPT任务 错误包括漏报(错过目标)和虚报(对非目标或错误警报的响应)。D-prime的定义是击中率(正确的反应)和虚报(错误的警报)之间的比例，表示对刺激的辨别力。该研究还对提供有关反应时(RT)变异的指标，如反应时方差(SD RT)和RT变异系数(Var RT)进行了检验。排除RT < 150毫秒的反应。以2次任务(CPT1, CPT2)为被试内因素，以2个组别(ADHD, HC)为被试间因素做重复测量 ANOVA以评估组间和条件之间的表现差异。采用配对t检验进行事后分析，以Bonferroni校正后的 p <0.05作为显著性水平。 4.4. 相关分析 为了检验电生理活动和行为之间的关系，以及NFB训练的调节作用。作者计算了CPT2和CPT1中各个指标的的绝对差异，并计算了各组之间的如下相关性：i) CPT2-CPT1相对α波功率vs CPT2-CPT1行为；ii) CPT2-CPT1波ERD vs CPT2-CPT1行为；iii) CPT2-CPT1相对α波功率vs CPT2-CPT1 α波 ERD。对于i)和ii)研究者还使用具有“Talwar”方法默认参数的robustfit ()函数在Matlab中实现了稳健回归分析。采用SPSS 25和/或Matlab进行统计分析。 研究结果
3. 组间和不同条件间的α波功率 图2 给出了ADHD组和HC组在6种条件下的α波相对功率平均功率。在6种条件下(F = 4.10, p <0.05)，ADHD的α波功率显著低于HC组。观察到显著的条件主效应(F = 32.20, p <0.001)且组别与条件的交互作用显著(F = 3.41, p < 0.05)。

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所选择的对比是根据研究者的先天假设进行的：(A) ADHD与HC基线相对α波功率(EO1)的比较；(B)分别评价NFB对ADHD和HC患者相对α波功率的影响(NFB vs EO2)；© ADHD和HC患者NBF前、后静息态α波相对功率的比较(EO3 vs EO2)；(D) ADHD和HC患者NFB前后CPT中的相对α波功率的比较(CPT2 vs CPT1)。 (A)静息状态下ADHD与对照组EEG的差异 ADHD患者在额部基线静息状态(EO1)的相对α功率明显低于HC组(binomial corrected, p <0.05) (图3)。

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(B)神经反馈训练中的EEG信号 与EO2相比，两组在NFB期间相对α波功率均成功降低，证明独立于诊断，ADHD患者成功地下调了α波振幅(NFB - EO2，binomial corrected, p<0.05) (图4)。

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©神经反馈前后静息态EEG信号 如图4所示，与NFB前 (EO2)相比，NFB后 (EO3)的α波功率显著反弹仅在ADHD组可见(binomial corrected, p<0.05)。 (D)NFB前后CPT任务的EEG信号 如图5所示，对比NFB前后CPT的EEG，两组被试NFB后(CPT2)的α波功率均高于NFB前(CPT1)(binomial corrected, p < 0.05)。这表明在CPT任务期间，同一个体在NFB前后的α波水平不同。

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1. NFB前后CPT任务中的Go和NoGo试次的α波事件相关的去同步化(ERD) Go和NoGo试次的平均ERD振幅均存在显著的条件主效应(Go试次，F = 23.00, p < 0.001; NoGo试次, F = 20.54, p < 0.001)，但无显著的组效应和交互作用。总的来说，不同组和不同试次类型中，CPT2的α波的ERD都大于CPT1(详见文章辅助材料)。
2. NFB前后的CPT操作 以下CPT指标上存在显著的组效应：漏报(F = 10.40, p < 0.01)、虚报(F = 12.83, p < 0.001)、D-prime (F = 25.50, p < 0.001)、SD RT (F = 16.23, p < 0.001)、Var RT (F = 27.09, p < 0.001)。这表明，与HC相比，ADHD组有更多的漏报(即检测)和虚报(即运动抑制)错误且与NFB无关，并且在RT中表现出更大的变异性。此外，D-prime上有显著条件效应(F = 5.46, p < 0.05)，D-prime在NFB后更高，而对Var RT (F = 6.46, p < 0.05)在NFB后降低(详见辅助材料)。
3. 相关分析 4.1 NFB前后(CPT2-CPT1)的α波功率与CPT操作 在ADHD组的CPT2- CPT1相对α波功率与CPT2- CPT1虚报误差呈显著负相关(r = 0.483, p < 0.05) (图6A)。当使用稳健回归时，这种相关性仍然显著(p < 0.05)。CPT2-CPT1相对α波功率与CPT2-CPT1反应时呈显著正相关(r = 0.471, p < 0.05)，未通过稳健回归分析。在HC组中没有发现显著相关。 4.2. NFB前后CPT操作(CPT2-CPT1)的α波ERD 在ADHD组的CPT2-CPT1 α波ERD振幅与CPT2-CPT1虚报误差呈显著正相关(Go试次:r = 0.527, p <0.01; NoGo试次:r = 0.568, p < 0.01) (图6B) 。稳健回归分析证实了NoGo试次具有统计学意义(p < 0.05)，而Go试验则没有统计学意义。CPT2-CPT1 Go的ERD振幅与CPT2-CPT1反应时呈显著负相关(r = 0.404, p < 0.05)。然而，没有通过稳健回归分析。 在HC组中没有发现明显的相关性。

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4.3. α波功率与α波ERD 在Go和NoGo试次中，CPT2-CPT1相对α波功率与CPT2-CPT1 α波ERD振幅呈显著负相关(ADHD: Go试次, r = -0.828, p < 0.001, NoGo试次, r = -0.782, p < 0.001; HC: Go试次, r = -0.685, p < 0.001, NoGo 试次, r = -0.653, p < 0.001)。 5. 神经反馈效应的理论模型：ADHD兴奋/抑制(E/I)的稳态归一化(图7)

在人类和动物身上的实验已经确定，大脑活动和E/I平衡是动态调节的，为了保护神经网络的功能，大脑中存在一种限制神经兴奋或神经元放电达到不正常的高/低极限的内在机制。α节律波的主流模型提出这是感觉运动皮质的“抑制门”(Jensen and Mazaheri, 2010)，因此，α波功率被认为可能与E/I平衡呈负相关。因此，α波振荡与皮层激活和新陈代谢呈负相关。因此，ADHD患者的α波功率异常降低表明E/I的增加，而高α波功率生物型反映低E/I。图7中提出的U形模型表明，将α波功率(及E/I平衡)正常化到健康人群水平将会改善高和低α波生物型的抑制行为的表现。

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讨论 该研究使用静息和任务态以及一个单一的神经反馈程序的实验设计，集中于成人AHDH的α波振荡、注意力和运动抑制之间的关系，旨在调节被试内α波功率。首先，在基线静息态下，患有ADHD的成年人比健康对照组表现出较低的相对α波功率，表明皮层激活水平较高，并且与“低α波”生物型相一致。其次，与其他人群的研究一致，该研究首次证明，成人ADHD在神经反馈过程中成功地降低了α波节律，其程度与对照组相似。第三，ADHD在NFB后静息α波功率显著增加(称为反弹)，部分恢复到对照组的基线水平。有趣的是，在CPT过程中，NFB后α波功率增强只与ADHD运动抑制的改善有关。

1. 成人ADHD的静息状α波功率 与最初的预测相反，成人ADHD静息状态α波值明显低于对照组。因此其特征更符合低生物型而非高生物型。目前为止，在成人ADHD静息态α波功率研究中没有一致的模式出现。与儿童ADHD的EEG中的慢速信号一致，表现为低频节律波(如delta、theta)的功率增加。有研究发现成人ADHD的主要低频节律波(即α波)的功率增加，α波振荡与兴奋性降低和感觉皮质的神经元放电有关，在功能上限制外界的感觉刺激。然而，ADHD仅仅是一种低唤起障碍的观点已经开始受到各种研究的挑战。研究发现，ADHD的某些亚型存在过度的高频β节律。重要的是，这种β节律生物型也显示出较低的α波功率，这一观察结果得到了该研究和其他独立群体的证实。后部α波功率的降低与视觉区域激活增加的状态有关，与较高的皮质代谢相一致。 2.NFB训练相关的EEG信号 该研究证明了NFB成功降低的α波去同步化在ADHD和对照组中的。有趣的是，尽管ADHD患者的基线静息α波功率较低，但通过NFB成功实现了α波的去同步化，这与之前证明α波振荡双向控制的工作一致。去同步化是NFB的一种皮质激活形式，它对健康被试和PTSD患者都有神经行为影响。在NFB之后，两个组都有显著的α波再同步。这可以解释为一种自我平衡调节，与限制神经兴奋性或神经元放电达到不正常的高/低极限的内在机制相一致。因此，该研究首次在成人ADHD中发现，在NFB之后，静息α波功率显著增加(称为反弹)，并朝着健康控制值的方向发展。这反映了NFB对PTSD患者(这些患者的α波静息水平也低于正常水平)的影响，这与NFB的稳态调节模型一致。
2. Go/NoGo任务期间的EEG信号 在Go/NoGo错误的反应方面，ADHD患者在CPT中的整体表现比对照组差，他们有更多的漏报(Go)和虚报(NoGo)错误，且存在更大的反应时变异。值得注意的是，NFB后反应时间变异减少，表明一些知觉和运动的行动过程的改善。重要的是，仅在ADHD中，CPT过程中，α波功率和α波ERD在NFB前后差异增加都预示着个体内任务错误的减少，表明任务相关的α波功率和α波ERD是抑制控制的重要中介。因此，E/I平衡通过α波自我调节的正常化可能是改善ADHD运动抑制的直接原因。 ADHD的电生理异常表明(至少)在一个维度上，ADHD的症状可以用最佳E/I平衡正(过度激活)或负(未激活)偏离来解释。与ADHD在电生理学上的异质性相一致的是，个别患者可能表现出反映的大脑皮层低觉醒和高觉醒的模式，可能位于U型曲线的两端(图7)。通过图6的结果和成人ADHD患者在基线时(即高E/ I)的α波值异常降低，可以想象EEG可能会对任何额外的兴奋增加(即通过降低NFB的α波功率)产生稳态反应。如果是这样，系统为了减少过高的E/I值而进行的修正可能会表现为一个完全相反的特征(即增加的α波功率)。根据这一框架，中等休息状态的EEG功率可能与最佳行为表现相一致。
3. 成人ADHD中与任务相关的α波ERD 在对视觉刺激的反应中，经典的方法是记录顶枕区的ERD，该区域积极参与视觉信息的注意加工。研究者首先观察到两组在NFB后CPT的α波 ERD都大于NFB前CPT的α波 ERD。其次，α波ERD的变化与两个任务之间的α波功率差呈负相关。这说明了α波节律的反应性，潜在地恢复了它的动态范围，其中更强的自发α波功率为它在事件(即ERD)驱动下的去同步化提供了更大的范围。
4. 局限性 研究者称该研究的小样本量，限制了结论的统计检验力。此外，由于两组在NFB后的信号检测能力都有所提高，研究者没有观察到NFB对ADHD的特异性改善。之后的研究需要使用更大的患者和对照样本进行，且最好包括高α波 ADHD生物型，以充分测试图7中提出的E/I归一化模型。 结论 该研究发现，与对照组相比，基线及实验条件下，ADHD被试相对α波功率减弱。两组被试在NFB期间均表现出明显的、有针对性的α波功率的降低。而且ADHD组在NFB后的静息状态α波功率恢复到正常人群的水平。重要的是，在Go/NoGo任务中，NFB后的α波正常化的程度与ADHD组中运动抑制改善(即减少任务误差)有关。总之，本研究的发现为抑制控制的α波振荡的影响，以及它们在皮层兴奋/抑制平衡中潜在的调节作用提供了新的支持证据。

参考文献

Jensen,O, Mazaheri, A.(2010). Shaping functional architecture by oscillatory alphaactivity: gating by inhibition. Front. Hum. Neurosci. 4, 186.

Deiber,M.P., Hasler, R., Colin. J., Dayer,A., Aubry, J. M., Baggio, S., et al. (2020).Linking alpha oscillations, attention and inhibitory control in adult ADHD with EEG neurofeedback.NeuroImage: Clinical, 25,1-10.