Nucleic Acids Res | 药物靶标和转运体信息系统

在新药研发的过程中，甄选出合适的药物靶标（以下简称“药靶”）是靶向药物研发的源头，往往会成为一系列新药发现的突破口。同时，另一类重要的影响药物ADME性质的生物大分子—药物转运体（以下简称“转运体”），近期更已成为了新药发现领域的前沿热点。目前，具有疗效的主要药靶和转运体的可变性被发现是限制新药发现、造成药物耐药性、延缓新药靶临床发现速率等的关键因素，因而延伸出了诸多亟需解决的关键科学问题。如：如何严格确定药物的主要疗效药靶？如何认识转运体不同可变性间的相互影响和交互作用？针对这些问题，浙江大学药学院朱峰教授课题组，分别与同学院曾苏、余露山教授，和新加坡国立大学陈宇综教授合作，在《Nucleic Acids Research》杂志发表背靠背文章。文章分别报道了2020年最新版的《TTD: Therapeutic Target Database》和《VARIDT: Variability of Drug Transporter Database》。在人工智能（AI）药学急速发展的今天，迫切需要药靶与转运体信息的累计，推进基于大数据的AI药学研究。数据库网址如下：TTD（https://idrblab.org/ttd/）；VARIDT（https://idrblab.org/varidt/）。

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提供了全面的COVID-19药靶信息

科研工作者当前正致力于开发应对COVID-19全球肆虐的新药物、新疫苗和新策略，其中相当一部分已进入临床试验（Phase I、II、III）。绝大多数药物属于老药新用，主要抑制感染后的疾病进展和危及生命的症状。研究表明，通过揭示病毒感染宿主后引起的蛋白变化，可发现具有药物再利用潜力的新药靶。为了推动COVID-19新药开发，《TTD》基于文献调研，收集整理了目前所有正在临床和临床前研究的候选药物信息，严格确定了每种药物对COVID-19的主要疗效药靶。具体来说，提供了214个独立药物分子实体信息（其中78%已进入临床）。药靶确定研究进一步发现，这些药物主要作用在53个疗效药靶上，为当前抗新冠药物的设计、发现和测试提供了全面严格的药靶信息。

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提出了严格确定药物靶标的新策略

开展药靶发现研究，必须基于可靠的药靶信息，特别是那些被已批准药物所作用的成功药靶信息。然而，学术界长期以来对已成功药靶的确切数量存在巨大争议，这一争议更被认为主要源于对药靶信息定义的不严格。因而，《TTD》数据库提出了一套严格的基于“药、靶、病”三者关联的药靶确定新策略：药靶确定不仅要⑴考虑药对靶的活性，更要⑵用活体实验（如基因敲除等）验证药靶在疾病模型中的作用，还要⑶找到药对靶的作用能在疾病模型（细胞、体外或活体）中产生疗效的实验证据。运用这一策略，《TTD》严格确定了所有美国FDA已批准（1900余个）和临床试验药物（9400余个）的主要疗效药靶，严格区分了“无疗效”和“有疗效”药靶的概念，提出只有疗效药靶才对新药设计具有实际意义，最终发现所有FDA已批准药物仅作用于400余个疗效药靶。

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构建了有国际影响的药靶发现新工具

基于严格确定的疗效药靶信息，《TTD》发展了一系列辅助药靶发现的新功能，为弥合药靶数据与新药靶发现之间的鸿沟，提出了创新性的解决方案。这些新功能包括：⑴药靶差异表达分析和突变识别。药物的临床疗效很大程度上取决于患者体内靶标及其调节分子的突变状态与表达水平，因而识别耐药突变并分析基因表达对精准医疗意义重大。⑵药靶调节因子发现和信号通路分析。药物通过调节不同病理信号通路中的靶标起作用，因而发现靶标的调节因子和靶向途径，对药理、临床前和临床研究都具有重要推动作用。⑶药物药靶的相似性搜素。相似性搜素是新药发现（特别是先导化合物优化）中常采用的策略，对药物重定位有关键作用，因而《TTD》提供了对药物结构（2D和3D）和药靶序列的相似性搜素功能，成功实现并免费提供了药物和药靶的在线重定位。

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全面挖掘批准和临床药物的转运体信息

药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）与其转运体关系密切。然而学术界对药物与转运体相互作用的认识还不清晰，特别缺乏对已批准和临床药物转运体信息的系统全面整理。针对这一问题，药物转运体可变性数据库（VARIDT）基于《TTD》和《ClinicalTrials.gov》的已批准和临床药物信息，开展了全面的药物转运体文献调研，首次发现所有FDA已批准药物仅被177个转运体转运，为药物的临床研究提出了重要的参考指标。对临床和临床前药物的研究进一步发现了89新型转运体，这些转运体的发现对药物的ADME研究打开了新的窗口，有助于研究者发现新的研究方向。

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实现了药物转运体可变性的交叉分析

药物转运体的可变性对耐药性、个体化用药和药物安全性意义重大。因而《VARIDT》首次全面提供了转运体可变性的各方面信息：⑴转运体的基因多态性和表观遗传学调控。此部分内容在药物耐药性和临床治疗优化中作用关键。⑵转运体表达的物种、组织和疾病特异性。相关信息对衔接临床前研究与临床试验、平衡药物疗效与安全性、预测疾病与药物的相互作用意义重大。⑶调控转运体的外源性因素。此方面数据能够深化对药物药物相互作用机制的认识并改善用药安全等关键问题。更重要的是，《VARIDT》实现了各方面可变性信息的交叉分析，可用于揭示影响药物转运各复杂因素间的相互影响和交互作用，为启发新的治疗策略和实现AI辅助个体化医疗提供严格的大数据支持。

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研究总结

随着精准医疗的发展和AI技术的突破，疗效药靶与药物转运体的大数据信息已经逐渐成为限制AI药物发现的“卡脖子”问题。《TTD》和《VARIDT》的构建部分满足了相关AI研究的数据需求，为启发新的治疗策略提供了不可或缺的重要支持。《TTD》主要由浙江大学药学院王云霞、张松和李丰成博士开发完成，《VARIDT》主要由浙江大学药学院殷佳依、孙文和李丰成博士开发完成。

参考资料

1. Wang, YX; Zhang, S; Li, FC; Zhou, Y; Zhang, Y; Wang, ZW; Zhang, RY; Zhu, J; Ren, YX; Tan, Y; Qin, C; Li, YH; Li, XX; Chen, YZ*; Zhu, F*. Therapeutic target database 2020: enriched resource for facilitating research and early development of targeted therapeutics. Nucleic Acids Research. 48: 1031-1041 (2020).
2. Yin, JY; Sun, W; Li, FC; Hong, JJ; Li, XX; Zhou, Y; Lu, YJ; Liu, MZ; Zhang, X; Chen, N; Jin, XP; Xue, J; Zeng, S*; Yu, LS*; Zhu, F*. VARIDT 1.0: variability of drug transporter database. Nucleic Acids Research. 48: 1042-1050 (2020).