Nat. Biotechnol. | 多算法整合获取特定癌蛋白在特定肿瘤背景下的相互作用网络图

大家好！今天推荐一篇Nature biotechnology的文章，“Oncoprotein-specific molecular interaction maps (SigMaps) for cancernetwork analyses”。通讯作者是Columbia University Irving Medical Center的Andrea Califano和Barry Honig，以及UCSF Benioff Children’s Hospital的E. Alejandro Sweet-Cordero。

肿瘤特异性地去分析癌蛋白在物理和功能上的相互作用可以进一步表征一些癌症的致癌机制并改善对治疗效果的预测，然而，当前这方面的交互模型和途径分析缺乏肿瘤背景的特异性和癌蛋白的特异性。本文针对这方面，基于机器学习和多种数据库及预测用的算法，开发了一种名为SigMaps的方法，能够获得某个特定癌蛋白在特定肿瘤背景下与其调节子、效应子及同源结合蛋白在内的相互作用网络图。

SigMaps是作者通过OncoSig这一机器学习框架，整合了蛋白结构、基因表达和突变谱实现的。作者利用了以下四种算法，PrePPI是基于目的蛋白的结构，预测与目的蛋白质具有物理或功能相互作用的蛋白用的算法；ARACNe则是一种被广泛采用的逆向工程算法，能够识别与目的蛋白具有高可能性转录相互作用的蛋白；CINDy则是用来预测目的蛋白或信号分子对转录因子的翻译后修饰的，其翻译后修饰会进一步导致转录因子下游靶标的差异性表达；VIPER算法则是用来关联突变与蛋白活性的，包含目的蛋白突变对下游转录因子活性的改变和调节子突变对目的蛋白活性影响两方面。其中，ARACNe、CINDy和VIPER算法使用时可以采用具有肿瘤背景特异性的数据集，因此能够赋予特定蛋白的SigMap具有肿瘤特异性。

该算法的输入被示意性地描述为如下的矩阵，以肺腺癌（LUAD）的KRAS为例，矩阵中的每一行代表人类蛋白质组中的一种蛋白质，约有20,000行。第二列则是黄金标准集（GSS），已知的与目的蛋白功能相关的蛋白（PGSS）值为1，无关（NGSS）的为0。其他列则是该行蛋白与其他蛋白在以上四个算法中的相关程度，该框架会在矩阵最后一列提供该子集蛋白与KRAS在肺腺癌背景下的一个得分，得分越高，之间的相互作用越强，最后会以一个简单明了含有目的蛋白上游、下游及同源结合等信息的网络图作为输出，同时标注这些蛋白的药物可及性及其与KRAS突变的合成致死性，为进一步的药物治疗提供有效信息。最后作者获得高置信度的262个蛋白与肺腺癌（LUAD）的KRAS具有很强的相互作用性，其中60个是已报道的。

接下来，作者在预测获得的新型相互作用蛋白中选择了TOP20进行实验验证，利用这前20蛋白对应的短发夹RNA（shRNA）的集合对一个肺腺癌（LUAD）的KRAS突变的癌细胞进行对应蛋白的敲低，随后进行癌细胞功能丧失的筛选，从而确定所预测的新型蛋白在肺腺癌中与KRAS的相互作用强弱，辅以已报道的蛋白作为参照，可知该方法的预测具有很高的正确率。

随后，作者还用OncoSig这一机器学习框架对肺鳞状细胞癌（LUSC）、结肠腺癌（COAD）样品和胰腺腺癌（PAAD）样本进行了KRAS的SigMaps绘制，发现LUAD中KRAS的SigMaps在与LUSC或COAD中的具有一些显著的差异，其中部分差异性相互作用蛋白已被报道。

作者还将SigMaps的绘制拓展到其他蛋白以证明其普适性，同时还发展了一个无监督的版本去进一步拓展这个算法的普适性。

文章作者：CXM 责任编辑：WYK 原文引用：10.1038/s41587-020-0652-7 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41587-020-0652-7