Sci Adv：CXCR4抑制纳米复合物增强抗PD-L1免疫治疗

以化学小分子抑制剂、siRNA或针对PD-1/PD-L1受体/配体对和CTLA-4的单克隆抗体阻断T细胞免疫检查点的肿瘤免疫治疗已取得显著进展。这些抑制剂的使用在治疗各种类型的癌症中取得了显著的效果。然而，应答率仍然有限，很大一部分患者对抗PD-1/PD-L1免疫治疗无效。据报道，肿瘤微环境(TME)中淋巴细胞浸润不足和T细胞诱导的炎症较弱可能会影响抗PD-1/PD-L1免疫治疗。此外，TME中的髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)抑制效应性T细胞的激活并维持免疫抑制状态。努力解决这些问题已成为癌症免疫治疗领域的重要课题。

TME是癌细胞生存和发展的复杂环境，由细胞和非细胞成分组成。趋化因子是TME建立和维持过程中影响最大的因素。肿瘤包含一个复杂的趋化因子网络，它控制着肿瘤的许多基本属性，包括免疫细胞招募、血管生成、细胞迁移。趋化因子诱导巨噬细胞聚集到肿瘤中，从而抑制CD8+T细胞免疫监视，影响肿瘤免疫。趋化因子也促进MDSC和Treg向肿瘤的浸润，帮助免疫逃逸。不同肿瘤来源的癌细胞具有不同的趋化因子受体表达，但CXCR4在人类肿瘤中的表达最为广泛。在胰腺癌中使用CXCR4拮抗剂AMD3100可以增加肿瘤细胞凋亡，减少肿瘤转移，并选择性地降低肿瘤内的Tregs。在富含成纤维细胞和胶原的肿瘤中发现CD8+T细胞被排除在外，这表明抗PD-L1治疗响应率低与肿瘤纤维化有关。CXCL12/CXCR4轴与纤维细胞向肺内募集及随后的纤维化密切相关。CXCR4已经成为癌症免疫治疗的一个非常有希望的靶点。

除了增加效应性T细胞的浸润，减少免疫抑制细胞外，树突状细胞(DCs)对T细胞的抗原呈递是保证免疫应答过程的另一个重要环节。据报道，化疗药物（如紫杉醇(PTX)、阿霉素和顺铂等）在一定剂量下可以激活免疫系统并调节免疫抑制的TME。这些药物可以诱导免疫原性癌细胞死亡（ICD），促进肿瘤抗原的释放和DCs进一步呈递加工抗原，最终激活细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)。化疗药物预处理可以使癌细胞对CTLs的细胞毒性更加敏感。同时，小剂量PTX通过调节细胞因子网络，抑制Tregs来缓解免疫抑制的TME；而且可以诱导癌细胞上钙网蛋白(CRT)暴露，刺激DCs，从而重建免疫监视。

5月15日，Science Advances在线发表了中国药科大学孙敏捷教授团队的最新成果”Targeting pulmonary tumor microenvironment with CXCR4-inhibiting nanocomplex to enhance anti–PD-L1 immunotherapy”。作者设计了由氟化聚合的CXCR4拮抗剂(FX)和载紫杉醇的人血清白蛋白(HP)组成的FX@HP纳米复合物，用于治疗Lewis肺癌(LLC)和乳腺癌的肺转移(LMBC)。作者发现设计的CXCR4拮抗聚合物FX可以减少抗PD-L1耐药肿瘤中的肿瘤纤维化，增加CTL浸润，克服免疫排斥。作者还发现，纳米复合物的CXCR4拮抗剂部分不仅可以抑制Tregs和MDSCs，这与PD-L1沉默处理有协同作用，而且同时小剂量紫杉醇可以促进CRT暴露，CRT暴露可促进DCs的抗原提呈和成熟，从而加强对免疫过程的正向调节,增加肿瘤细胞对细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）杀伤的敏感性。MDSCs和Treg细胞的减少可抑制转化生长因子-β（TGF-β）和IL-10的分泌，从而减轻免疫过程的负调控。此外，纳米复合物对CXCR4的抑制减少了肿瘤纤维化，促进了CTLs的渗透，进一步增强了抗PD-L1治疗的免疫应答，克服了肿瘤对抗PD-L1免疫治疗的耐药性。动物模型显示，CXCR4抑制纳米复合物可以减少肿瘤纤维化，促进T细胞浸润，减轻免疫抑制，从而调节免疫过程，提高抗PD-L1免疫治疗的客观应答率。

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