刘斌Sci Adv：AIEgen偶联上转换纳米粒子通过双模ROS激活消除实体瘤

活性氧(ROS)是调节抗肿瘤免疫反应的重要物质，可诱导免疫原性细胞死亡，促进抗原提呈，激活免疫细胞。本文报道了近红外(NIR)驱动的免疫刺激剂的发展，基于上转换纳米粒子与聚集诱导的发射发光物质(AIEens)的偶联，整合ROS的免疫学效应以增强适应性抗肿瘤免疫反应。瘤内注射AIEgen-上转换纳米粒子在高功率近红外辐射下产生高剂量ROS，诱导免疫原性细胞死亡和抗原释放。这些纳米颗粒还可以捕获释放的抗原，并将它们运送到淋巴结。在随后对淋巴结进行低功率近红外治疗后，会产生低剂量的ROS，通过激活树突状细胞进一步触发有效的T细胞免疫反应，防止局部肿瘤复发和远处肿瘤生长。AIEgen偶联上转换纳米粒子的双模ROS激活的应用为肿瘤免疫治疗提供了一个强大且可控的平台来激活适应性免疫系统。

本文提出了一种新的免疫刺激剂设计，将AIE光敏剂和UCNPs结合起来，通过ROS依赖的免疫激活机制实现有效的适应性免疫反应。该策略避免了传统免疫疗法的破坏性副作用，促进了全身抗肿瘤免疫反应和远处转移的抑制作用。最近的研究表明，过高的ROS水平会导致肿瘤细胞的ICD和有效的抗原释放，引发特异性的抗肿瘤免疫反应。另一方面，低水平的ROS被认为是激活APC和随后有效地启动和扩增T细胞的关键信号分子。本文整合了这些功能来根除实体肿瘤。与商业光敏剂Ce6相比，本文中的偶联纳米粒可以更有效地诱导ICD。还验证了偶联纳米粒产生的低水平的ROS参与了免疫应答的成功激活，即ROS可以调节DC的激活，并增强抗原的交叉递呈。在体内通过调节细胞内ROS水平实现了树突状细胞的局部激活和交叉递呈，可以诱导更强的CD8+T细胞的启动和扩增，从而更有效地抑制肿瘤生长。

上转化纳米粒可以在很深的地方实现PDT。然而，上转化纳米粒对荧光染料或光敏剂的活化通常是一个低效的过程。为了加强光敏化过程，作者通过精确的分子设计，设计并合成了一种高效的光敏剂。数据显示，近红外激发的偶联纳米粒在癌症、光动力疗法和免疫治疗方面有三个优点。首先，上转化纳米粒可以将近红外光子的能量传递给匹配良好的AIE光敏剂，从而在深层组织中高效地产生活性氧。其次，正电荷光敏剂的设计不仅有利于氧与光敏剂的紧密接触和ROS的快速扩散，达到有效的杀瘤作用，而且保证了后续通过静电作用捕获抗原。第三，通过简单的近红外处理电源切换，局部的偶联纳米粒可以表现出强大的细胞毒性并激活免疫系统。这些结果表明，AIEgens和UCNPs联合治疗多种类型的肿瘤是一种可行的非侵入性治疗选择。