芬兰赫尔辛基大学Hélder教授JCR：微针在免疫治疗中的应用

近年来，免疫治疗在多种疾病中的应用引起了人们极大的关注。皮肤中有许多抗原提呈细胞使其成为一个重要的免疫器官。微针作为一种新型的透皮给药方式，具有微创、易制备、患者易用药、可以避面首过效应等优点，受到越来越多研究者的青睐。

近期，芬兰赫尔辛基大学的Hélder A. Santos教授团队在《Journal of Controlled Release》期刊第330期以题为：“Microneedles for painless transdermal immunotherapeutic applications”发表了综述文章。

本文系统性地总结了近年来微针在免疫治疗方面的研究进展。重点总结了微针在癌症、自身免疫性疾病、疫苗的治疗策略，指出了微针未来的发展前景与趋势，并提出了微针所面临的挑战。

图1：微针在免疫治疗中的不同策略

免疫检查点是一类免疫抑制性分子，在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度，它们对防止自身免疫作用的发生起着重要作用。当免疫检查点分子过度表达、功能过强、免疫功能受到抑制以及机体的免疫力低下时，就易患肿瘤等疾病。

近年来，微针用于肿瘤治疗主要是递送免疫检查点抑制剂，如PD-L1[1]、IDO[2]、CTLA-4[3]的抑制剂或与光热联合治疗肿瘤。利用微针这种局部给药的特点，只需要相对较低剂量的药物即可达到预期的治疗效果，同时还可以降低自身免疫功能紊乱的风险。

自身免疫性疾病主要由于自身免疫系统功能紊乱，对自身组织器官的攻击所致。目前，微针已被广泛研究用于精确治疗或管理自身免疫性疾病，如1型糖尿病(T1D)[4]、斑秃、系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎(RA) [5]等。

相比于皮下注射，微针在递送不同抗原或多肽时表现出更长的皮肤滞留时间，自身反应性细胞增殖减少，从而诱导耐受。微针递送疫苗越来越受到关注，主要可以通过设计微针结构来控制疫苗释放动力学或提高免疫应答。此外，微针疫苗在运输和接种方面都具有独特的优势，这也大大节约了费用。

图2：将脂质纳米囊分层组装在微针上，经皮递送疫苗。A ：(Poly-1/ICMV)多层膜沉积在PLGA微针表面，插入皮肤，增强免疫功能的示意图；B：免疫不同时间后的血清抗体；C：微针作用于皮肤不同时间点后，OVA和Poly（I:C）的递送效果；D：载疫苗的微针的显微镜和荧光图像；E：OVA/Poly (I:C)装载的微针插入小鼠皮肤后的光学立体显微镜照片；F：Alexa488-Poly (I:C)和(G) Alexa555-OVA在微针插入后有效运输到小鼠皮肤

总之，为了应对未来的挑战，人们付出了巨大的努力来设计微针透皮给药系统，以达到最高效率的局部免疫治疗。随着聚合物科学的不断发展，在不久的将来，生物相容性好的可溶性微针将会取得更多的进展。

研究亮点总结：

1、系统总结了近年来微针在癌症、自身免疫性疾病以及疫苗中的治疗策略；

2、阐述了微针如何通过调节药物释放来提高药物的生物学效应；

3、总结了微针治疗的局限性及潜力，提出了微针未来发展的方向。

文章信息

Volume 330, 10 February 2021, Pages 185-217

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2020.12.019

作者信息

Hélder A. Santos

图片来源：researchportal.helsinki.fi

Dr. Hélder A. Santos is a physicalchemist specialized in electrochemistry, biological mimetic models and soft interfaces. Currently, he is the a Full Professorin Pharmaceutical Nanotechnology, and Principal Investigator/Docent/Group Leader at the Division of Pharmaceutical Chemistry and Technology, University of Helsinki. He was also the Head of the Division of Pharmaceutical Chemistry and Technology, the Head of the Research Unit of Pharmaceutical Nanotechnology and Chemical Microsystems (NAMI), and former Head of the Preclinical Drug Formulation and Analysis Group. He is also the Director of the Doctoral Programme in Drug Research (2018-2021) and the Director of the FinPharmaNet (2020-2021). In 2013, Dr. Santos received the ERC starting grant for 2013-2017 worth of 1.5 M€.

参考资料：

[1] G.C. Prendergast, et al, Discovery of IDO1 inhibitors: from bench to bedside, Cancer Res. 77 (2017) 6795–6811

[2] L. Spain, et al, Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors, Cancer Treat. Rev.44 (2016) 51–60.

[3] D.Y. Oh, et al, Immune toxicities elicted by CTLA-4 blockade in cancer patients are associated with early diversification of the T-cell repertoire, Cancer Res. 77 (2017) 1322–1330.

[4] X. Zhao, et al, Microneedle delivery of autoantigen for immunotherapy in type 1 diabetes, J. Control. Release 223 (2016) 178–187.

[5] W. Yao, et al, Flexible two-layer dissolving and safing microneedle transdermal of neurotoxin: a biocomfortable attempt to treat Rheumatoid Arthritis, Int. J. Pharm. 563 (2019) 91–100

来源：J Control Release