Nature子刊：脑电微状态是精神分裂症的候选内表型

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四种典型脑电微状态中的微状态C和D的动态特性被认为是精神分裂症的一种潜在的内表型。对于内表型，未受影响的患者亲属也必定会表现出异常。本研究检测了精神分裂症患者未受影响的同胞、精神分裂症患者、健康对照和首发精神病(FEP)患者的静息状态记录中的微状态动态特性。精神分裂症患者及其同胞与对照组相比，微状态C的出现增多，微状态D的出现减少。FEP与慢性患者之间无明显差异。本研究结果表明，微状态C和D的动态特性是精神分裂症的一种候选内表型。

1.背景

精神分裂症是一种由遗传学决定的异质性疾病，但目前还没有发现很强的遗传相关性。因此，内表型就非常重要。在患者的未受影响的亲属中发现，其患病率高于普通人群。EEG微状态的异常时间动态被认为是精神分裂症的一种内表型。在临床研究中，通常使用标记为A、B、C和D的四个微状态类别。这四种主要的微状态在静息状态的EEG中被一致性地观察到，能够解释数据总体方差的65-84%。

已有大量研究报道了精神分裂症患者脑电微状态时间动态的异常。第一项研究分析了精神分裂症患者未受影响的同胞、精神分裂症患者和健康对照组的微状态动态特性。在第二项研究中调查了首发精神病(FEP)患者是否表现出与慢性精神分裂症患者类似的微状态动态特性，或者是否有与同胞一样的补偿信号。此外，本研究在一年中测试了三次FEP，以评估微状态动态特性是否随着疾病的发展而改变。最后，本研究对精神分裂症谱系中脑电微状态动态特性的研究进行meta分析，以提供对精神分裂症微状态异常整体效应大小的最新估计。

2.材料与方法

2.1 研究1的被试

三组受试者参加了第一项研究：慢性精神分裂症患者(n=101)、精神分裂症患者的未受影响的同胞(n=43)以及健康对照组(n=75)。在101名患者中，88名正在接受抗精神病药物治疗。由于患者和对照组在性别和受教育程度方面不同，但在年龄和左右利手方面一致，因此在随后的分析中，性别被用作一个因素，而教育被用作协变量。同胞和对照组也有相似的特征。

在43个同胞中，32个是当前研究中患者的同胞(称为同胞_32和患者_32)。剩下的11个是没有参加当前EEG实验的患者的同胞。在随后的分析中，对于每个微状态参数，都从患者_32中减去同胞_32的分数，得到差值(Δ)，用以进行统计分析。

2.2 研究2的被试

22个FEP参加了本研究。伪随机选择了22名患者(患者_22)，根据性别、年龄和受教育程度尽可能匹配22个FEP。这两组仅在病程、SANS和SAPS得分方面存在差异，在CPZ当量和左右利手方面没有显著差异。

在一年中对FEP组进行了三次测试，以评估微状态动态特性是否随着疾病的发展而改变。22例患者中，16例在6个月后参加第二次测试(FEP_2)。其中11例在6个月后进行了第三次测试(FEP_3)。所有22名FEP都被邀请参加所有三次测试，但其中6人在第一次测试后退出，其他5名患者在第二次测试后退出。在第二次测试中，16例FEP_2中有10例接受了抗精神病药物治疗，且均为门诊患者。在第三次测试中，11例FEP_3中有6例接受了抗精神病药治疗，且均为门诊患者。

2.3 EEG记录和数据处理

受试者坐在灯光昏暗的房间里。他们被指示闭上眼睛，放松5分钟，记录静息态EEG。采样率为2048 Hz。离线数据被下采样到128 Hz，并进行预处理。患者组、同胞组和对照组的EEG间期去除量分别为5.56%±3.78、4.65%±3.42和4.96%±3.76。患者_22组和FEP组的EEG间期去除量分别为5.03%±4.53和3.46%±2.08。

对每个受试者确定预处理后的EEG数据的全局场强(GFP)。GFP减少的数据被提交给k-均值聚类，以确定记录中存在的微状态类别中最主要的地形图。聚类分析首先在个体层面上进行，然后在每组受试者之间进行。较高的空间相关系数表明，各组之间的微状态类别相似。

随后，对每一组，使用竞争性拟合程序将这四个微状态与每个受试者的伪影校正EEG中的瞬时头皮电位图进行了比较。对于单个EEG的每个时间点，使用空间相关性将头皮地形图与每个微状态类别进行比较。然后根据表现出最大相关性的微状态来标记时间点。应用时间平滑以确保低GFP周期期间的噪声不会中断准稳定地形的分段。对于每个受试者，计算了每类的三个微状态参数：平均持续时间、时间覆盖率和出现频率。

2.4 统计分析

在研究1中，对患者组和对照组，对每个微状态参数(平均持续时间、时间覆盖率和出现频率)，进行了三向rm-方差分析，包括组(患者组和对照组)、微状态类别(A、B、C和D)、性别作为因素和教育作为协变量。对于同胞组和对照组，对每个微状态参数，进行了以组(同胞组和对照组)和微状态类别作为因子的双向rm-方差分析。对于患者_32 和同胞_32，他们每个微状态参数和类别的差值(Δ)被提交给双侧单样本t检验。对于三项分析中的每一项，对所有微状态参数和类别的成对分组比较进行校正，以进行12次比较(3个参数×4个类别)的Bonferroni-Holm多重比较。

在研究2中，对FEP和患者_22，对每个微状态参数，进行了以组和微状态类别为因素的双向rm-方差分析。为了调查FEPS的微状态是否在一年中发生了变化，将分析分成两部分。首先，分析了FEP_2(完成第一次和第二次测试的FEP)中的微状态参数。然后，分析了FEP_3(完成所有三次测试的FEP)中的微状态参数。在这两种情况下，对每个微状态参数，计算了以测试会话和微状态类别作为因素的双向rm-方差分析。

3.结果

3.1 研究1

图1a显示了患者、同胞和对照组的四个微状态类别。受试者的四个微状态类别分别解释了患者、兄弟姐妹和对照组总体方差的80.33%、82.80%和78.25%。

图1  研究1的微状态分析结果

对于每个受试者，计算了每类的三个微状态参数：平均持续时间、时间覆盖率和出现频率。组平均统计数据如图1b-d所示。对于患者组和对照组，三向重复测量(rm)方差分析显示性别×微状态类×组交互作用不显著，而微状态类×组交互作用显著。成对组比较(表1)显示，与对照组相比，患者组微状态B的平均持续时间缩短。对于微状态C，与对照组相比，患者组所有微状态参数的值都增加。而对于微状态D，患者组与对照组相比，所有微状态参数的值都降低。微状态A的组间差异无统计学意义。

表1  患者组和对照组所有微状态参数和微状态类的比较

对于同胞组和对照组，双向rm-方差分析显示了显著的微状态类×组交互作用。成对组比较(表2)显示，与对照组相比，对于微状态C，同胞组有更高的时间覆盖率和出现频率；对于微状态D，同胞组所有微状态参数的值都降低。

表2  同胞组和对照组所有微状态参数和微状态类的比较

结果显示，同胞_32比他们的配对患者_32有更长的微状态B平均持续时间(表3)。患者_32的微状态B平均持续时间和微状态C出现频率与其配对同胞_32中相应的微状态类和参数相关，但经多重比较校正后相关性不显著。所有患者与所有同胞的微状态动态特性结果表明，与患者组相比，同胞组微状态B的平均持续时间、时间覆盖率和出现频率都有所增加。将本研究中没有同胞的患者(n=69)与所有同胞组的微状态动态特性进行比较，也发现了类似的结果。

表3  患者_32和同胞_32所有微状态参数和微状态类的比较

将患者的微状态参数值与患者的药物摄入量(CPZ当量)、阴性症状评定量表(SANS)和阳性症状评定量表(SAPS)以及病程进行了关联。CPZ当量与微状态C的出现频率相关，但经多次比较校正后相关性不显著。

3.2 研究2

图2a显示了FEP组的四个微状态类。四个微状态类解释了受试者总体方差的73.97%。

图2  研究2的微状态分析结果

研究发现FEP组和患者_22组在任何微状态参数都没有统计学上的显著差异。双向rm-方差分析显示组×微状态类交互作用不显著，并且组间差异也不显著。将FEP中微状态参数值与FEP的CPZ当量、SANS和SAPS评分以及病程相关联，研究发现SANS评分与微状态D的时间覆盖率和出现频率呈负相关，但经多次比较校正后相关性不显著。

图3显示了FEP组在一年中三次测试(FEP_2和FEP_3)的微状态参数的总结统计。

图3  对FEP患者的多次测试结果

对于FEP_2比较和FEP_3比较，双向rm-方差分析显示测试会话×微状态类交互作用不显著，并且测试会话差异也不显著。JZS贝叶斯因子缺省先验方差分析显示，在平均持续时间、时间覆盖率和出现频率方面，主效应模型优于交互模型。此外，分析表明，在平均持续时间、时间覆盖率和出现频率方面，没有测试会话主效应的模型优于主效应模型。

4.讨论

本研究发现同胞和患者表现出相似的微状态动态特性：与对照组相比，微状态C的出现增加，而微状态D的出现减少。这些结果表明，微状态C和D彰显了患者及其未受影响的同胞所共有的一些遗传成分。与对照组相比，患者微状态B的平均持续时间缩短。令人惊讶的是，与患者相比，微状态B更多地出现在同胞中。微状态A的组间差异无统计学意义。

本研究还分析了22例FEP患者和22例慢性精神分裂症患者的EEG微状态，选择伪随机的方法尽可能与FEP患者的人口学特征相匹配。没有发现任何微状态类的任何微状态参数在两组之间存在差异的证据。重新测试了另外两次测试的FEP患者，发现总体上微状态动态特性保持稳定。这些结果表明，微状态异常在疾病开始时就存在，并且在慢性化建立之前保持稳定，这对于满足内表型的要求是很重要的。

最后，本研究对9项研究进行了荟萃分析，调查了精神分裂症谱系中的脑电微状态动态特性，以提供对精神分裂症微状态动态异常的总体效应大小的最新估计。与对照组相比，患者中微状态C的出现增加，而微状态D的出现减少。与对照组相比，患者微状态B的平均持续时间减少；尽管在校正多重比较后，这种影响并不显著。

总之，静息状态脑电微状态动态特性，特别是C和D，是一种潜在的精神分裂症内表型。同时，本研究还推测，其不仅是一种候选的内表型，而且可能揭示了精神分裂症患者未受影响的同胞的潜在代偿信号。尽管患者和同胞有相似的特征，但同胞可以通过增加微状态B来以某种方式抵消这些特征。这些观察结果表明，微状态B的动态特性可能是区分有患精神分裂症风险的人和可能弥补该缺陷的人的早期标志。

在FEP中，观察到SANS评分与微状态D的时间覆盖率以及SANS评分与微状态D的出现频率呈负相关，但经多次比较校正后，相关性并不显著。对于慢性精神分裂症患者，发现精神病理症状与任何微状态类别的微状态参数之间没有显著的相关性。这些结果表明，微状态动态特性和精神病理症状之间可能存在关联。

5.结论

综上所述，本研究首次对精神分裂症患者同胞的四种典型脑电微状态的时间动态特性进行研究。结果表明，静息状态脑电微状态的动态特性，尤其是C、D类的动态特性，是精神分裂症的一种潜在的内表型。这些结果为开发治疗这种疾病的新方法开辟了道路。

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