Molecular Psychiatry：步调不一致：焦虑障碍中的大脑-心脏失同步

焦虑障碍(anxiety disorders, AD)的影像学研究显示，功能连接异常主要表现在突显网络(salience network, SN)、躯体运动网络(somatomotor network, SMN)和默认网络(default mode network, DMN)。然而，目前还不清楚这些网络变化究竟是如何发生的，以及它们与精神病理学症状的关系。本文中我们发现AD中受影响的功能网络与接收内脏输入的皮层区域(所谓的中枢/内脏自主网络)重叠。着眼于心脏传入，我们认为焦虑障碍的网络变化可能是由于正在进行的神经和心脏活动之间的相位同步性降低。这种神经-心脏去同步是由于每次心跳开始时神经活动的异常相位重置所致，可以通过较低的试验间相干性和心跳诱发电位来测量。

生物化学上，心脏传入信号到达皮质下5-羟色胺中缝核和去甲肾上腺素能蓝斑核，而蓝斑在皮质水平上反过来调节DMN和SMN/SN。与焦虑障碍的网络变化一致，5-羟色胺能和去甲肾上腺素能活性的降低会增加SMN和SN的连通性，同时也会减少DMN的连通性。SMN和SN的增加反过来导致情绪唤醒/焦虑和身体意识的增加，而DMN连通性的降低则导致焦虑障碍中不稳定的自我意识。最后，我们将我们的建议与内感受器预测加工模型相结合，表明神经-心脏去同步是“嘈杂的”自下而上信息的一种机制，导致自上而下模型中持续不确定的身体状态。总之，整合主动干预和高觉醒理论，我们提出了一个精确的神经-心脏和生化驱动的焦虑障碍关键精神病理学症状机制。本文发表在Molecular Psychiatry杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）

1.前言

焦虑症(anxiety disorders, AD)包括惊恐障碍(panic disorder, PD)、广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder, GAD)、社交焦虑障碍(social anxiety disorder, SAD)和特定恐惧症，它们都有对良性刺激的过度担忧或恐惧反应。除了无法控制的担忧外，心悸和心率变异性降低(heart rate variability, HRV)等躯体-心脏症状在这些疾病中也很常见。这些疾病的影像学研究显示，在静息态和各种任务期间，大尺度功能网络/区域发生变化。然而，目前还不清楚这些神经变化是如何发生的，以及它们与这些疾病各种症状之间的关系。

本文中，作者认为焦虑障碍的功能网络改变可能是由于异常生物化学驱动下的神经活动和心脏到大脑输入之间的相互作用。具体来说，本文的研究表明：

(1) 受影响网络的脑区接收心脏和其他内脏输入；

(2)心脏活动重置了这些脑区神经活动的相位，并且在焦虑障碍中可能是异常的；

(3) 受损相位重置过程会影响从身体到大脑的信息流，从而导致身体状态的不确定性增加；

(4) 上述过程诱导自上而下的校正信号，以增强“嘈杂的”身体信号；

(5) 这会导致功能网络内相位相干性(功能连通性)改变，并引起焦虑性恐惧和焦虑性觉醒的躯体症状，如心悸。

(6) 最后，我们认为皮质下单胺能神经递质系统（包括5 -羟色胺和去甲肾上腺素）可能调节皮质水平活动的平衡，从而导致AD的特异性网络受损。

我们的建议基于焦虑中心脏内感作用的异常时空机制。我们更关注焦虑障碍，而不是主要关注焦虑作为一种跨疾病的诊断症状。我们还将重点放在心脏功能而不是一般的内感作用异常上，因为最近的进展表明心脏活动如何以高时间分辨率影响神经活动。更普遍的是，我们的建议将焦虑障碍的精神病理学症状归因于时空机制，如脑-心同步，而不是情感或认知异常。

2.焦虑——对良性刺激的不对称反应

焦虑可以被定义为一种由于对不确定或不想要的结果的预期而产生的担忧状态。这对健康人来说可能是有用的，因为不确定性可能会促使注意力和觉醒增加，以避免负面事件。然而，当无害的刺激被认为具有威胁性时，持续的担心就构成了一种精神障碍，并限制了日常功能。焦虑可细分为焦虑忧虑(对负面事件的持久担忧)和焦虑觉醒(对良性刺激的过度觉醒和夸大反应)。这些被视为特征，表明个体有焦虑的倾向。

上述观点认为预测和减少不确定性的心理过程是焦虑的基础；一个更广泛的观点认为异常的内在感受加工是焦虑的基础。在这种观点下，行为和自主症状归因于监测内感受信号的脑区的自上而下的调节。研究假设，中枢神经系统是分层的、双向的，以此来实现主动推理感知觉加工，即层次较低的模型是层次较高的模型的证据，也就是我们所说的自下而上的调节。反过来，高级模型修改低级模型，即自上而下的调节，以匹配它们的预测。能量成本最小化，即Friston提出的自由能原理，旨在为大脑如何在多重预期和模型的情况下优化(选择)感知觉提供一个计算解释。通过主动推理过程，大脑最终决定了一种感知，这种感知在现有的证据和预测模型之间产生最小的差异。

主动推理模型的一个结果是，某些精神疾病，特别是那些以慢性和持续焦虑为特征的精神疾病，更容易受到“自上而下构建的功能障碍”的影响，也就是说，它们是自上而下预测的身体状态和自下而上的身体传入信号之间持续不匹配的结果。有人提出，持续和过度的失匹配使得准确感知体内情况的能力失调，导致了参考状态动荡（例如“嘈杂的基线状态”）、对威胁的注意力偏向、焦虑和自我相关认知增加、随时间推移的身体状态学习功能障碍、适应性负荷增加，从而导致压力和精神疾病增加。

在适应性个体中，可以通过调整期望(先验)来匹配当前的生理状态，或者通过调节行为来改变传入信号，使当前的生理状态更接近于期望。在这两种情况下，成功的调节行为都可以减少身体的错误，从而导致神经系统的内稳态平衡。在两种方式下可能会崩溃。首先，过度精确的先验（即在长时间的担忧和沉思驱动下，强烈相信某一模型是正确的）可能不会被证据适当地更新，这可能会产生持续性的躯体错误或“嘈杂的”基线状态。

其次，所处的状态的持续僵化（即缺乏根据语境调整预期的能力）可能会导致持续的躯体错误体验，因为个体在新环境中不会调整自己对不同模型的信念。在最严重的情况下，躯体错误变得很普遍，以至于似乎平息错误的唯一纠正措施是避免所有可能感知到的触发因素(例如，广场恐惧症)。

焦虑障碍的症状被认为是对于减少不确定性或避免后续症状的反应。然而，每一种疾病都表现出一系列重叠的和不同的症状。GAD可能被描述为存在内部集中的忧虑，而没有明显的外部症状。另一方面，PD患者会遭受突如其来的难以预测的极度焦虑（一种即将到来的厄运感），以及压倒性的躯体症状。在焦虑的内感受基础方面，突出的心脏症状和增强的身体意识尤其值得注意。与GAD和PD不同的是，SAD和特定恐惧症的焦虑感是线索特异性的。SAD中的显性焦虑局限于特定的环境，如社交场合或公开演讲，这使得患者避免这些情况或忍受痛苦。无论是PD还是SAD，躯体症状或“外部”症状都比GAD更为突出，GAD的症状更倾向于内部。这种异质性在伴有共性焦虑症状的焦虑障碍症状群中也反映在神经水平上，这些疾病在神经水平上表现出常见的和特定的大脑改变。

【焦虑症：GAD的特点是对多种问题过度担忧，对不良后果焦虑不安。尽管没有具体的来源，但焦虑的感觉很难控制。躯体症状不如其他症状突出，包括坐立不安、过度疲劳、易怒、注意力难以集中、肌肉紧张、睡眠障碍、头痛和胃肠道症状。这些症状必须存在6个月以上。对轻度身体症状的各种担忧的内在反思使GAD与其他由外部线索引发的AD不同。

SAD的特点是仅限于社交场合的恐惧或担心，在这种场合下，个人可能会受到注视，或者害怕自己的行为会引起他人的负面反应。为了避免这些症状，人们会避开社交场合或忍受痛苦。躯体症状通常仅限于社交场合，可能包括心悸、多汗、震颤、脸红或肌肉紧张。

PD的特点是突然和意外的极端焦虑发作，伴有强烈的躯体症状，包括心悸、胸闷、气短、出汗和颤抖。病人害怕失去控制，害怕死亡。一次袭击之后，人们总是担心再次发生袭击。发作的突然性以及显性躯体(尤其是心脏)症状将PD与GAD和SAD区分开来。】

3. 高度耦合的网络的去耦化：焦虑症的大脑变化

3.1 在DMN, SN和SMN功能连接上的静息态异常

对焦虑障碍的大量功能成像研究涉及多个区域。从广义上说，这些疾病中功能连接的总体变化似乎是减少。然而，就像他们的症状一样，这些疾病的连接变化表现出共同而独特的模式。这些区域包括杏仁核、岛叶、躯体感觉皮层、腹内侧前额叶皮层(ventromedial prefrontal cortex, VMPFC)、楔前叶和后扣带皮层。这些区域共同组成了三个典型的功能网络——突显网络(salience network, SN)、感觉运动网络(somatomtor network, SMN)和默认网络(default mode network, DMN)。总体而言，在GAD和SAD中DMN表现为RSFC降低，而在PD中，研究显示DMN表现为RSFC增加和减少。在SAD中SN表现为RSFC特异性增加；在PD中SMN表现为RSFC特异性增加。

在GAD中，DMN中线区域——扣带回膝周区域和后扣带皮层(pgACC, PCC)之间的RSFC减少。然而，另一项研究发现，DMN内的RSFC既增加又减少。在GAD的静息态和任务态干预研究中，要求受试者进行持续性认知任务，回忆焦虑事件，并在任务前后进行静息态扫描。焦虑情绪越强烈，杏仁核和VMPFC之间的连接越弱。

在SAD中，DMN中线区域的RSFC降低。具体来说，杏仁核与内侧前额叶皮层和后扣带皮层之间的RSFC持续减少。全脑RSFC研究也报告了类似的结果。然而，在一个小样本研究中，报道了杏仁核中RSFC的增加。据报道，在PD中，DMN内的RSFC可能增加或减少。SMN中RSFC的变化似乎是PD特有的。使用全脑方法，Cui等人观察到后中央皮层(即感觉皮层)和丘脑之间的RSFC增加，这也与焦虑程度相关。

焦虑障碍研究显示DMN中线区域和SN的RSFC共同下降。此外，网络之间的RSFC (DMN和执行网络，SN和SMN)也减少，而杏仁核和前DMN之间的RSFC似乎增加。在个别疾病中，SN和SMN的变化似乎相对更具体——SAD中SN的RSFC增加，PD中从SMN到丘脑的RSFC增加(图1)。

图1焦虑症患者中不同神经网络静息态功能连接(resting state functional connectivity, RSFC)的异常

3.2 心跳的感知过程中SN、DMN和SMN的任务诱发异常

当健康受试者被要求专注于他们的心跳时，前岛叶、扣带皮层和躯体运动皮层被“激活”，这些区域在AD中表现出异常的RSFC。在焦虑和AD中，也夸大了对心跳的意识，这可能与这些疾病的神经变化有关。事实上，AD中的内感受任务表现出激活增强，这与焦虑症状相关。此外，在GAD中，这种增加的激活可能与RSFC有关。对于未接受过药物治疗的患者，他们在心脏感受任务期间岛叶活动增加，岛叶到VMPFC的RSFC减少。此外，任务诱发活动与“精神焦虑”相关，RSFC减少与“躯体焦虑”负相关(汉密尔顿焦虑量表)。虽然还需要更多的研究，但这一结果表明，AD的内感可能与静息态下受影响的同一区域的异常有关。

在焦虑障碍中，其他任务范式，如情绪调节、情绪识别和恐惧调节也与脑岛和SN有关。在GAD、SAD和PD中发现杏仁核异常激活，而内侧前额叶皮层和后岛叶的变化与PD特异性相关。

综上所述，焦虑障碍的神经变化可以定位于情感区域，如杏仁核，SN内区域——特别是岛叶，DMN前部和后部区域，以及初级躯体感觉皮层。这些网络内的RSFC大多减少，但在特定疾病中也有RSFC的增加。重要的是，健康和焦虑个体的内感神经关联也定位于这些区域。然而，目前尚不清楚焦虑障碍异常的内感加工与网络变化之间的关系。

4.健康大脑中的神经-心脏耦合机制

4.1 神经-心脏耦合相关的区域是DMN、SN和SMN的一部分

DMN、SMN和SN的区域接收内脏输入，如来自心脏、肺和胃活动的输入。这些区域被统称为“内脏/中央自主网络”，用来监测身体的内部状态。如下所述，研究表明心脏活动通过基于相位的机制调节这些区域的神经活动。

在健康受试者中，HRV与脑岛、杏仁核和前扣带皮层的神经活动变异性相关。特别是HRV的高频成分与“中央自主网络”区域的RSFC的变异性相关，这些区域包括VMPFC(以及邻近的前扣带皮层：perigenual anterior cingulate cortex, PACC)、躯体感觉和躯体运动皮层，以及皮质下区域(如小脑周围灰质、丘脑和豆状核)。考虑到心脏内感任务也会诱发相同区域的活动，这些发现进一步表明心脏和神经活动在这些区域具有时间相关性。

在焦虑障碍的背景下，受影响的功能网络中参与处理心脏活动和神经活动的区域之间的重叠表明，这些区域中正在进行的心脏输入整合可能是RSFC变化的基础(图2)。此外，这些区域的神经-心脏同步机制可能解释了这些疾病中的异常内感加工。

图2 处理心脏活动的区域和受焦虑症影响的区域重叠

4.2 心脑时间同步——心跳诱发电位和试验间相干性

脑磁图和颅内脑电图研究表明，心脏活动可以调节神经活动以及从知觉到自我感觉的功能。这些研究表明，这些区域的神经活动与心脏输入是锁相的。与任务刺激类似，每次心跳都会在大脑中诱发事件相关电位，称为“心跳诱发电位”(heartbeat-evoked potential, HEP)。HEP是神经活动振幅的增加，该神经活动锁时于心脏活动的R波。

Park等人观察到，HEP诱导正在进行的神经活动的相位重置，导致正在进行的神经波动的相位锁定在心跳时间上。这种锁相(频率在4到7 Hz之间)可以通过试次间相干性(intertrial coherence, ITC)来测量，并且每次HEP后锁相都很高。此外，较高的ITC值与较高的HEP相关。因此，作者得出结论，HEP的振幅至少部分与神经活动的相位有关。因此，HEP和ITC都可以被视为神经-心脏同步化的标志。

神经-心脏相位耦合也可能与RSFC有关，RSFC通常来源于~0.1 Hz频率范围的fMRI数据。Pfurtscheller等人利用fMRI证明，BOLD信号的血管成分可以根据其时间从神经振荡中分离出来，且前者先于后者。此外，在fMRI扫描仪上显示出高焦虑水平的健康受试者中，岛叶和中央前回以及杏仁核和内侧前额叶皮层之间的神经-心脏相位耦合增加。这些发现使我们将相位重置（一种对于神经元交流和信息传递的脑磁或脑电测量）扩展到AD中异常神经-心脏同步性的fMRI研究。

更普遍地说，神经活动包括连续的波动和振荡。这种节奏性活动的相位会随着外界刺激（比如在听音乐的时候）而改变——被称为夹带（entrainment）或对齐（alignment）。对于持续的内部刺激（如心跳），类似的反应似乎在支持应变稳态的区域诱发神经活动。

【Entrainment是脑节律之间相互作用的重要特征，并且指的是两个独立的振荡系统的耦合，使得它们的振荡周期通过相位alignment而变得相关】

4.3 神经-心脏相位同步是否与功能连接有关？

神经-心脏同步和全脑功能网络之间的关系尚不清楚。我们提出了一个理论计算和生化基础，将内脏输入（如来自心脏的输入）和大脑的功能连接联系起来。节律性神经和心脏活动之间的对齐将内脏状态的信息传递给大脑。基于主动推理理论，自上而下的预测模型与自下而上的信息相匹配。内脏输入向上传递到脑干核团，再向前传递到丘脑和皮层，在那里，后岛叶和初级躯体感觉皮层是其主要靶点。这些信息反馈给前岛叶，前岛叶是初级内脏运动皮层，是产生身体状态预测并调节内感输入以匹配预测状态的高级区域。

身体状态的变化增加了错配误差，从而增加了内感受知觉。这种变化伴随着接受这种输入的单胺能脑干核团的激活，即5-羟色胺能中缝核和去甲肾上腺素的蓝斑核，它们反过来增加了杏仁核、岛叶和眶额皮层(所谓的“恐惧回路”)的活动。示踪剂研究表明，这些区域之间有很强的相互联系——脑干核团的上行输入传递到丘脑，然后传递到后岛叶和初级躯体感觉皮层。后岛叶调节前岛叶的连接，前岛叶与背侧前扣带皮层、眶额皮层和杏仁核有双向连接。综上所述，大脑的内脏(包括心脏)输入，以及它通过自上而下过程和神经递质进行的预测和调节，为解释异常的内感过程如何导致功能网络的改变提供了基础。

4.4 神经递质系统——内脏输入的靶点、SMN/SN和DMN的相反调节器

单胺类神经递质系统起源于脑干核团，是内脏传入的靶点，内脏传入通过脊髓上行到达脑干核团(图3)。来自这些核团的投射将传入到丘脑，然后到达初级内脏感受皮层区域。这些结构包括5-羟色胺能中缝核和去甲肾上腺素能蓝斑，它们与焦虑障碍有关。这些核团调节功能网络，可能有助于解释焦虑障碍中观察到的网络变化。

图3神经-心脏去同步化、功能网络和焦虑症症状

Conio等人表明5-羟色胺能中缝核以相反的交互方式调节SMN/SN和DMN的连接。他们认为5-羟色胺能信号的增加与SMN活性的降低和DMN活性的增加有关。虽然Conio等人认为蓝斑核与皮层网络调节没有直接关系，但值得注意的是，蓝斑核接收内脏传入，在应激和AD中被激活，并增加多个网络（包括SN、SMN和杏仁核）的连通性。总之，这些发现表明皮质下5 -羟色胺能中缝核对皮质SMN/SN和DMN的调节相反，并可能涉及去甲肾上腺素能蓝斑。这与AD是一致的，AD的神经网络发生了相反的变化，5-羟色胺能和去甲肾上腺素能系统也出现了异常。

4.5 脑-心同步塑造心理功能——情绪、身体意识和精神自我

上述研究表明，神经活动的相位重置可能是神经-心脏耦合的基础。此外，这一过程形成了视觉感知、情绪、身体意识和自我意识等心理特征。视觉皮层和脑岛的神经-心脏同步化程度与视觉感知相关。同样，岛叶和躯体感觉皮层HEP（“心跳诱发电位”）的振幅与身体意识有关。高阶功能，如主体对自己的体验，即“I”(“主观自我”，指以自我为主体的思想)或“Me”(“客观自我”，指对自己的想法)，与HEP的振幅有关，尤其是VMPFC(“Me”)、PCC和右前脑岛(“I”)的HEP振幅。

众所周知，DMN与我们的自我意识有关，SMN与身体意识有关，SN是调节自我意识和情绪的核心。根据Tallon-Baudry等人的发现，神经-心脏同步化可以说是调节了情绪、身体意识和自我意识等心理特征。在焦虑障碍的内感缺陷的背景下，神经-心脏同步性下降可能会降低这些区域或网络局部功能的有效性。

5.焦虑障碍中的脑-心去同步化和异常皮质网络

最近有人提出，神经-心脏同步是焦虑障碍RSFC变化和症状的基础。在这里，我们通过描述每个网络中功能障碍的潜在过程来扩展这一提议。

5.1 焦虑症患者心率变异性降低

HRV是健康的标志，在焦虑障碍中持续降低。在常见焦虑的重度抑郁症患者中，HRV也会降低。它可以通过连续差值的均方根(root mean square of the successive differences, RMSSD)或高(high frequency, HF)、低频率(low frequency, LF)可变性来测量。GAD、PD和SAD研究显示RMSSD和HF HRV较低(中等效应大小)，但LF HRV正常，这表明心脏有更强的副交感神经输入。

焦虑障碍的HRV降低有助于建立一个有影响力的神经内脏整合模型，该模型描述了心脏和其他内脏活动是如何在神经层次上受到调控的。在该模型中，心脏(内脏)活动与情绪和认知功能之间的关系是用动力系统理论和预测编码的概念来解释的。认知或感觉输入的偏差(或预测错误)被认为会减少心脏的皮层抑制性输入(副交感神经/迷走神经张力)，导致HRV降低。

5.2 血清素能和去甲肾上腺素能系统——AD中异常功能网络的反向调节因子

单胺能递质通过所谓的“恐惧回路”(杏仁核、岛叶和眶额皮质)的神经支配，在理解和治疗AD方面发挥着关键作用。它们也可以解释来自外周的心脏输入如何影响皮层网络。如上所述，5 -羟色胺能中缝核和去甲肾上腺素能蓝斑接收心脏输入，并将其向前传递到丘脑，然后传递到初级内脏皮层(图3)。在AD中，持续报道了血清素能活性较低 (尽管最近对此提出了质疑)。Conio等人认为，这种低血清素能活性表明SMN RSFC增加，DMN RSFC降低。同样地，去甲肾上腺素能活性升高提示SN RSFC增加，DMN RSFC降低。这些预测与观察到的AD网络异常一致。综上所述，心脏传入神经的皮层下靶区异常的神经-心脏同步化可能触发活性改变(血清素能系统减少，去甲肾上腺素能系统增加)，从而导致SMN或SN与DMN之间的不平衡(图3)。

5.3 异常的神经-心脏同步性影响情绪处理和内感受知觉

焦虑障碍的症状与受影响网络的功能一致。情绪敏感性、身体意识和不稳定的自我感增加可分别归因于SN、SMN和DMN (图3)。因此，焦虑障碍的症状和RSFC可与这些区域的神经-心脏同步性相关。的确，焦虑障碍的特征（如恐惧处理和内在感受）与心脏功能有关。Garfinkel等人发现，当心动周期处于收缩期(对应HEP)时，恐惧处理更加敏感和强烈，表明神经-心脏耦合改变了情绪处理。Pollatos等人研究表明，时间感知与心脏活动的相位锁定和内感敏感性呈正相关。这些研究表明ITC（试次间相干性）/HEP可能与焦虑障碍的情绪和内感敏感性有关。

值得注意的是，在焦虑障碍中，主观(敏感性)和客观(敏感性/准确性)内感加工可能不相关。患有焦虑症的自闭症患者对身体信号的感知更强烈(更高的敏感性)，但内感准确性(客观测量)较差。他们的主观准确性(信心)的差异以及内感测量的客观和主观差异预测了他们的焦虑症状。

最近有一些研究研究了焦虑障碍的HEP/ITC的神经-心脏同步化。GAD患者相比于对照组，睁眼条件下HEP异常升高，但是从睁眼到闭眼条件下HEP的变化量减少。此外，前额叶皮层的HEP与焦虑症状相关。在另一项研究中，心率增加的错误提示导致高社交焦虑的健康受试者出现更大的HEP。这些研究为焦虑障碍的神经-心脏机制提供了第一手证据。需要进一步的研究来定位这些变化，并将ITC与症状联系起来。

最后，我们认为神经-心脏同步性的个体间差异可能解释某些个体的焦虑和焦虑障碍倾向。这一建议与内脏输入塑造认知功能的观点相一致；内部(内脏)输入并不是由外部输入驱动的，而是使神经系统对外部刺激产生反应。大脑和身体之间的错位可能使人容易产生焦虑。

5.4 预测性内感加工——噪声、功能网络去同步化和AD的症状

脑岛和躯体感觉皮层被认为是初级内脏感受皮层区域。我们认为后岛叶的异常同步可能会导致更高程度的神经元“噪音”(图4，关于神经元噪声的作用可以看这篇文献：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2130-2)。也就是说，低程度同步性降低了身体状态信息的确定性，从而导致神经计算层级中较高和较低层次模型之间的不匹配。嵌入预测内感编码假说表明更高水平的预测出现在前岛叶。提出了较高和较低水平模型之间的不匹配，引发从前脑岛到后脑岛的校正内感运动信号，以校正这种不匹配或调整信号采样，从而使后续误差最小化(图4)。

图4 在内感预测编码框架中的神经-心脏同步性异常

神经元噪声也可能导致非神经元或感知噪声(图4)。噪声的传入输入可能会降低高级模型中身体状态的确定性。这种不确定性可能会导致持续的身体错误，从而导致对异常身体状态的强烈信念(超精确先验)。持续的错误还会导致上下文僵化(即，即使上下文在变化，也无法改变信念)，因为自下而上的信息在变化的上下文中会继续保持嘈杂，从而阻止自上而下模型的更新。与这一观点相一致的是，自闭症中的焦虑症状与较高的主观内在感受敏感性(自己认为是准确的)相关，但客观准确性较低。失匹配错误触发的校正信号可能反映了功能连接，这与焦虑障碍中SN和SMN（包含初级内脏皮层的网络）中RSFC的增加是一致的。自上而下模型的不确定性可能与DMN的RSFC降低有关，DMN不接受直接的内脏感受输入。

最后，DMN RSFC的降低增加了神经-心脏去同步性程度影响症状表现的可能性。一个小错误可能会增加神经和心理上的不确定性，但不会触发强烈的自上而下的校正信号。表现为DMN的RSFC降低，SN或SMN没有改变，并相应地导致持续性焦虑，但没有明显的躯体症状，这是GAD的特征。异常的DMN连接也表明自我相关加工的基本缺陷。如上所述，心脏输入影响从知觉到元认知客观自我的所有神经层次。也就是说，内脏输入是自动自我相关加工的一部分，因此，这种加工的缺陷会导致自我特异性或自我优先化的增加。这种持续的缺陷可能会导致“恐惧的自我”，持续预测威胁。

总的来说，初级内脏感受区的神经-心脏相位同步异常导致了神经元和感知噪声或身体状态的不确定性。高阶区域触发校正内脏运动信号以减少这种噪音。去同步化和自上而下的信号传导可能导致皮层下和皮层区域的激活，这反映在SMN/SN的功能连接增加和DMN的功能连接减少。这反过来可能会在焦虑障碍的特殊症状群中表现出来，表现为身体意识、情绪和自我意识的改变。

6.结论

综上所述，我们发现异常的相位重置可以通过ITC和HEP进行实验测量，这是焦虑障碍神经-心脏去同步化的一种机制。这种神经-心脏去同步是血清素能和去甲肾上腺素能神经传递改变的基础，这种改变导致了SMN/SN和DMN等皮层网络的相反调节。同时，典型的焦虑障碍症状群伴随着身体意识和焦虑增加，伴有不稳定的自我感觉。我们还在内感预测加工模型中整合了神经-心脏去同步化，作为自下而上和自上而下模型之间的噪声和不匹配的来源，导致躯体错误，并进一步导致AD的特定症状。总之，我们提出神经-心脏去同步化是焦虑障碍特殊症状群的主要时空基础，符合“时空精神病理学”。

我们的建议也提出了进一步的问题。这些包括：

(1)HRV是否与大脑内脏区域的神经变异有关？

(2)这些区域的特异性相关性是否与特定症状有关？

(3)皮层下区域也接收内脏输入，并受到焦虑障碍的影响。在这些疾病中，这些区域的ITC/HEP是否异常？如果是，它们与相关的皮质区域有什么关系？

(4)由于缺乏对焦虑障碍的研究，我们没有考虑其他内脏输入——呼吸和胃节律，它们也会影响内在感受。焦虑障碍中呼吸和胃活动与神经活动的相位耦合将是有趣的，因为这些受试者经常表现出呼吸和/或胃活动的异常感知。

(5)其他振荡测量，如相位振幅耦合或来自动态系统的测量，是否为这些疾病提供了额外的见解？

(6)能否针对血清素能和/或去甲肾上腺素能驱动的神经-心脏去同步化进行干预，从而产生治疗这些疾病的新疗法?

总结：

本文分析了焦虑障碍(anxiety disorders, AD)的精神病理学症状机制，提出了患者的功能网络异常可能是由于大脑-心脏去同步性。作者发现焦虑障碍患者中的网络变化集中在三个典型的静息态功能网络之中，即突显网络(salience network, SN)、感觉运动网络(somatomtor network, SMN)和默认网络(default mode network, DMN)，并且这三个网络与中枢/内脏自主网络重叠。作者提出了焦虑障碍的这种网络异常产生的可能原因：神经-心脏同步性异常引发神经活性改变，包括血清素能系统减少，去甲肾上腺素能系统增加，进而导致上述三大网络异常。这在未来的干预中可能起到重要作用。

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