AI药物研发公司Insilico Medicine的理念、技术与特点

药物研发困难重重。

对此，高举AI大旗的Insilico Medicine如何解读，如何行动？

漫漫药物研发路

研发一种新药并把它推向市场是一个复杂且消耗资源的过程。

这一过程涉及疾病假说的确认、疾病或病理关键靶点的发现和验证、苗头化合物（hits）和先导化合物（leads）的筛选测试、先导化合物关键参数（药代动力学性质、安全性、生物利用度等）的同步优化、动物试验上活性和安全性的证实、被监管机构批准后的临床试验等。

漫漫药物研发路（图片来自网络）

在过去数十年的时间里，制药行业已经将药物研发的方方面面反复“拆解”、“组装”，从头到尾研究和实践了无数次，然而，药物研发的生产率仍然非常低下，失败率高达90%。

低效的原因到底在哪里？对于这一问题，业界已有很多解读，不少制药公司和机构也从不同的角度进行了持续的探索。

值得一提的是，近几年的时间里，AI在制药行业的应用颇受关注。

接下来，本文将对AI药物研发公司Insilico Medicine提高药物研发效率的理念、思路和活动进行分析。

Insilico认为研发阶段之间的脱节是关键原因

行动取决于思路，思路取决于如何看待和解读问题。

Insilico认为，生物系统的巨大复杂性和我们对自然运作方式的有限理解，是药物研发低效的主要原因。在此之外，最关键的原因是不同药物研发阶段之间的显著脱节：

药物的生物学研究是由一家公司完成的，而化学研究则是由另一个部门甚至是另一家公司主导进行的，随后的临床研究又是由另一个部门或机构进行的。这些阶段的过渡，例如从靶点验证到苗头化合物发现的过渡，有可能是埋葬许多绝妙想法、突破和巨额投资的坟墓。

专注于药物研发过程的某些特定阶段，是大多AI驱动的初创公司的通常做法。然而，Insilico认为，只有将AI用于联系药物研发各个阶段，并搭建一个从假说到临床前和临床阶段的一体化的系统，才能实现真正的颠覆性转变。

Insilico的AI药物研发一体化系统

只有在这样的系统中，药物研发的数据流和知识流才能从流程的一个阶段无缝地流动到另一个阶段；也只有在这样的系统中，AI才能从整体层面有效地学习药物研发成功或失败的原因，而不是仅仅从局部的学习中判断。

Insilico布局了三个关键抓手

从假说到临床前和临床阶段的一体化的系统，其中包含非常多的药物研发“模块”，如何构建？

该选择哪些模块作为关键抓手？哪些自建，哪些合作或外包？在试图将不同药物研发阶段用AI连接起来之前，必须思考这个问题。

到目前为止，Insilico选择自建三个关键模块：用于靶点发现的PandaOmics，用于分子生成的Chemistry42、用于临床试验设计和预测的InClinico。

PandaOmics。

从2015年起，Insilico建立了一百多个不同的模型，这些模型使用不同的方法进行靶点发现，并结合了最佳实践以及已有的知识和经验。

PandaOmics可以用来分析组学（Omics）数据，也可以用来分析通路数据（采用一种名为iPanda的专利通路分析方法来推断通路激活或抑制），结合对整个文本数据池的分析，提出药物靶点假设，并对靶点进行评估。

Chemistry42。

Chemistry42是一款用于药物设计的自动化机器学习平台，能够于1周内发现全新的类似先导化合物的分子。该模块包括生成引擎和评分引擎，可为任何可用的目标结构或小分子配体设计新的分子，测试新骨架的性能，优化结合亲和性，并借助化学复杂性、人工合成可及性、代谢稳定性等方面的评价规则，来引导分子生成。

每一种新生成的分子都会被标注属性（如物理化学参数、结合分数、与药物相似的特征），并映射到客户的药物数据库中，以获取相似性和新颖性方面的信息。

InClinico。

为了提高大型制药公司对AI药物发现范式的信任度，AI药物研发公司最好能自己将AI系统发现的候选药物带入临床。

在临床前和临床阶段，InClinico利用了有关靶点、疾病、临床试验甚至参与研究的科学家的大量数据。Insilico认为，前瞻性验证是预测临床试验结果的最佳方式。

相对于PandaOmics和Chemistry42，Insilico对InClinico的介绍并不多。

创始人Alex Zhavoronkov

以技术研究和专利构筑壁垒

自成立以来，Insilico已经发表了150多篇论文，报道其技术研究成果，同时结合专利申报，来构建技术壁垒。

Insilico关于靶点发现的研究论文：

Insilico关于新型分子生成的研究论文：

Espacenet中检索到的Insilico的专利数据：

通过开放合作来完善AI药物研发系统

要让AI药物研发系统发挥强大的作用，除了自建关键模块以外，还需要开展大量的合作。

Arctoris从事实验室自动化和机器人技术的开发。Arctoris构建的云实验室，可以每周7天、每天24小时、远程执行实验计划，生成完全可复制的数据，包括完整的元数据捕获。

外界以为我们缺乏数据，事实上我们并不缺乏数据，问题在于验证结果的速度。

-----Insilico创始人Alex Zhavoronkov

Insilico通过与Arctoris的合作，来加快新型分子的生成-验证循环。合作模式下，新型分子的迭代速度，要比行业标准速度快几倍。

肺纤维化研究是概念验证研究的里程碑事件

2021年2月24日，Insilico发布了一项重要的研究成果：

首次利用许多相互关联的深度学习模型和其他先进的AI技术，发现了一个新的靶点，并生成了能够作用于特发性肺纤维化（IPF）这一难治疾病的一个新的小分子。Insilico进行了所有必要的人类患者细胞、组织和动物验证实验，证明该小分子是能够作用于新型泛纤维化靶点的候选药物，目前正在为临床开发做准备。

该新型候选药物的I期临床试验计划于2021年12月进行。

研究时间线

新靶点是由PandaOmics 生成的。以靶点作为基础，Insilico利用Chemistry42设计了一类新型的小分子抑制剂。

整个研发过程，从作出疾病假设到提供临床前候选药物，只用了不到18个月，只花费了约为200万美元的经费，研发成本相当于类似项目的十分之一。

提高速度和降低成本的道路并非一帆风顺。

2015年，Insilico开始了生成式对抗网络（GAN）的早期探索性实验。2016年6月，发表了对抗式自编码器（AAE）生成新分子的研究论文。后来对基于GAN的AI药物设计平台进行了一些改进和新功能设计，并申请了专利。

2017年，Insilico建立了多个工作GAN模型，包括指纹druGAN、SMILES的ORGAN、各种带有强化学习和LSTM的循环神经网络（RNN）架构、敏捷时间卷积网络（ACTN）和强化对抗神经计算机（RANC）。2018年，Insilico在构建和验证一个强大的深度生成模型"生成式张量强化学习" （GENTRL）方面取得了进展。

逐渐的，Insilico形成了一个包含用于靶点发现的PandaOmics、用于分子生成的Chemistry42、用于临床试验设计和预测的InClinico的一体化的AI平台。

与制药公司的合作

Insilico已经与多家制药公司展开了合作。在合作方向上，以新分子生成的合作居多，比如跟Merck KGaA、Janssen、Taisho、Astellas的合作。在与Merck KGaA的合作中，Chemistry42 v1.0将被定制，并部署在该公司的最新高性能计算（HPC）基础架构上。

在靶点发现方面，Insilico与Boehringer Ingelheim、Pfizer等公司合作。在与Pfizer的合作中，Insilico将协助Pfizer挖掘许多疾病的靶点和生物标志物的真实世界证据。

机器人技术未来前景广阔

Alex Zhavoronkov认为，将来很多人都会转向从事机器人技术研究或开发。机器人技术意味着一种完全不同的方法，完全不同的人，以及一种可扩展性极强的非常廉价的架构。让人类工作不是唯一方法，你完全可以让一些流程自动化运作。

而现在，还处于“AI革命”的早期。

参考资料

https://insilico.com/

https://www.biopharmatrend.com/post/350-alex-zhavoronkov-linking-chemistry-and-biology-using-artificial-intelligence/

https://pharmaboardroom.com/interviews/alex-zhavoronkov-ceo-insilico-medicine/

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