在精神分裂症中的丘脑-皮层静息态fMRI研究

精神分裂症患者存在认知、情绪和知觉的脑回路异常。有相当多的证据表明，精神分裂症的神经病理学包括丘脑。丘脑是一个关键的皮层下回路中枢，也是一个重要的皮质活动调节器。但丘脑是一个高度异质性的结构，由几个核团组成，各自有着不同的输入和皮质连接。传统的神经影像学方法的局限性和充满争议的尸检脑研究结果，导致学界很难确定精神分裂症的丘脑病理学，即精神分裂症的病理学基础到底是广泛涉及于丘脑还是局限于特定的丘脑皮质回路。静息态功能磁共振成像在了解大规模的大脑功能组织和研究与精神疾病有关的神经回路方面已被证明是非常重要的。本文总结了精神分裂症患者丘脑-皮层功能连接的静息态fMRI研究，特别注意了丘脑-皮质网络功能障碍的发展过程，诊断特异性，和临床相关性。本文发表在Schizophrenia Research杂志。

1、引言

有相当多的证据表明，精神分裂症患者的丘脑是异常的。由于丘脑结构的异质性以及与皮层的广泛连接性，很难确定精神分裂症患者的丘脑-皮层网络病理改变是局限于特定的丘脑-皮层回路还是广泛存在于丘脑。基于连接性的神经成像方法，包括静息态功能磁共振成像（fMRI），是绘制功能性脑网络图谱和研究精神病及神经系统疾病的回路水平病理学的重要工具。本文概况了精神分裂症丘脑-皮层功能连接的静息态fMRI研究。文章首先简要概述丘脑的结构和功能，然后讨论现有研究的局限性和需要解决的重要问题。

1.1 丘脑的组织结构和功能

丘脑是由多个核团组成的异质性结构；每一个核团都有自己独特的输入和皮层输出。丘脑-皮层网络是按拓扑学排列的，即与解剖结构相对应；特定的核团投射并接收来自大部分不重叠的皮质区域的输入。

• 丘脑核团基于它们的输入可以被分为两类：初级核团(first order ，FO)和高级核团(higher order，HO)。
• FO核团接受外周感觉器官和皮质下结构的输入，并向初级感觉和运动皮质区发出投射。它们包括外侧膝状体核（lateral geniculate nucleus，LGN：视觉）、内侧膝状核（medial geniculate nucleus，MGN：听觉）、腹后内侧/腹后外侧核（ventral posteromedial/lateral nucleus ，VPM/VPL：躯体感觉）和腹外侧核（ventral lateral nuclei，VL：运动）。FO（初级）核团接收的感觉和运动信息被传递到初级感觉和运动皮质区域的第4层，然后，这些区域又投射回同一丘脑核团。
• 与FO核团不同，HO核团，包括背内侧核团（mediodorsal，MD）和丘脑枕核（pulvinar，丘脑后结节），直接从皮质接收大部分信息——主要是前额叶皮层（PFC）第5层和后顶叶连接区域。
• 来自感觉器官/皮质下区域的输入，或皮质第5层的输入（对于HO（高级）核团），为丘脑提供兴奋性输入。相反，来自皮层第六层的皮层-丘脑投射，通过刺激网状核中GABA能神经元来抑制丘脑活动（网状核是一层包裹着丘脑的薄层神经元）。这种组织结构允许大脑皮层调节，或者说是把控，进入的感觉和皮质的信息。HO核团在调节皮层活动和协调皮层区域之间的活动中也起着重要作用，因为这些核团的驱动输入来自皮层本身，并且丘脑-皮层投射比FO中转网络更分散。
• 从功能上讲，丘脑一直被认为是一个中继站，它将信息从周围的感觉器官传递到大脑皮层，但它本身很少进行信息处理。越来越多的证据表明，这种观点并不完全准确。例如，外侧膝状体（lateral geniculate nucleus，LGN），丘脑中研究最多的核团，在感知和认知中起着重要的作用，它的功能远不止中继核团这么简单，它被认为是视觉注意控制和意识的早期把控者。人类功能成像研究表明，LGN的注意效应大于纹状体皮层，表明LGN不仅传递信息，而且影响皮层的输入。
• 由于丘脑HO（高级）核团的输入来自皮质联合区，所以HO核团对认知功能至关重要。背内侧核团病变会严重损害人类以及动物的认知功能，特别是执行认知能力和记忆。像PFC一样，MD（背内侧）核团也表现出持续的工作记忆（WM）延迟相关的活动。最近一项对190多项功能性神经成像研究的meta分析表明，丘脑位于前额叶-扣带回-顶叶“执行控制”网络的上级，该网络支持WM和执行功能，包括认知灵活性、启动和抑制。

2、精神分裂症中的丘脑-皮层病理学：静息态fMRI研究的成果

人类脑成像研究揭示了精神分裂症患者的许多丘脑异常，包括体积减小，认知活动改变，神经元完整性的神经化学标志物表达减少，如N -乙酰天冬氨酸(NAA)。

鉴于认知障碍的中心地位，精神分裂症的丘脑-皮层病理模型强调MD（背内侧）核团的功能障碍，较小程度上强调丘脑枕核的功能障碍。然而，特异性核团受累的证据并不一致。尸检研究结果并不一致：一些研究发现MD核团和枕核体积减小和/或神经元数量减少；但是在另一些研究中却没有发现。PFC的深部皮层3、4层的锥体神经元是丘脑-皮层投射的主要靶点神经元，有研究发现在精分患者中其体积减小，间接证明了丘脑MD核团-PFC通路。一些神经影像学研究发现了MD核和枕核的结构和功能异常。然而，此类研究的数量少得惊人，这突出了使用传统神经成像方法可靠地识别特定的丘脑核团和相关的皮质连接的困难。

创新的基于连接的神经成像方法已被证明有助于绘制特定的丘脑皮层网络。利用概率追踪方法，Behrens等人（2003）发现在人类体内绘制丘脑-皮层网络是可能的。在他们的方法中，皮层被划分为大的兴趣区(ROI)(如前额叶皮层，枕叶等)，与特定的丘脑核团(如MD核团，LGN（外侧膝状体）)的主要解剖连接相对应。然后，用皮层ROI绘制皮层和丘脑之间的连接，并根据不同的皮层连接模式间接识别特定的丘脑核团。该方法的可靠性得到了基于连接的体内丘脑DTI分割和尸检组织学之间的强对应关系的支持。同样的方法也被应用到静息态fMRI中（Zhang等人，2008），表明不同的皮质区域也在功能上与不同的、基本不重叠的丘脑区域相连接。

Woodward等人（2012）随后使用该方法研究了精神分裂症患者丘脑-皮层网络功能障碍的解剖特异性（如图1所示）。他们的结果与之前一项针对11名患者的小型研究的结果相同，在精分患者中发现了PFC-丘脑的连接减少，减少最明显的是丘脑背内侧区域。意外的是，他们还发现，在精神分裂症患者中，丘脑与运动和躯体感觉皮层区域的连接性实际上增加了。使用大的皮质ROI来绘制丘脑内的连接性使得探究多个丘脑皮层网络成为可能；然而，这种方法在皮层水平和大脑其他部分的空间特异性有限。为了克服这一限制，Anticevic等人(2014)使用了一种互补的方法，即用整个丘脑作为种子点，而不是用大的皮质ROI。他们在两组独立的精神分裂症患者中重复了前人的研究结果，发现PFC连接减少和躯体运动皮质连接增加（如图2所示）。具体来说，他们发现：丘脑与内侧和外侧前额叶区域的连接减少，而丘脑与躯体运动皮质区域的连接性增加了。有趣的是，他们也发现丘脑的超连接性延伸到其他感觉皮层区域，包括颞上回和枕叶，这表明精神分裂症患者的感觉系统总体上是过度连接的。

自Welsh等人(2010)、Woodward等人(2012)和Anticevic等人(2014)最初的研究之后，其他几个小组也发现了精神分裂症患者丘脑功能连接异常。在几乎所有的病例中，都出现了丘脑与PFC连接减少，丘脑与感觉和运动区域过度连接的组合模式。值得注意的是，最近对415名患者和405名健康受试者进行的一项多中心调查发现，丘脑与躯体运动皮层连接性增加和PFC连接性减少是精神分裂症最显著的异常，并在纳入研究的5个病例对照队列中可靠地检测到。使用不同方法的研究的结果的一致性表明，丘脑-皮层功能连接障碍是精神分裂症神经生物学异常的核心。

图1. 健康个体和精神分裂症患者皮质区域与丘脑的功能性连接。

使用皮层ROI的方法，将皮层划分为六个不重叠的ROI区域，在健康受试者(B排)和精神分裂症患者(C排)中，每个皮层ROI的活动与丘脑的不同区域相关。与健康受试者相比，精神分裂症患者丘脑-前额叶连接减少，丘脑-躯体运动皮层连接增加(D排)。

图2. 精神分裂症患者的丘脑连接性障碍。精神分裂症患者丘脑与大脑其他部分的功能连接发生了改变(图A)。精神分裂症患者表现出与前额叶皮质区域的丘脑连接减少(蓝色)，与感觉和运动区域的连接增加(红色)。下面的图为丘脑种子点。图B为对应的Z坐标范围的横断面图。缩写如下：con =健康对照；L =左；R =右；SCZ =精神分裂症。

然而，仍有许多问题有待解决。丘脑-皮层连接障碍何时出现的?这种连接障碍是进行性发展的吗?丘脑-皮层连接障碍是精神分裂症特有的，还是在其他精神疾病中也存在?丘脑-皮层连接障碍的临床和认知相关因素是什么?丘脑-皮层网络功能障碍的潜在机制是什么?下面几节将讨论这些问题的研究进展，以及剩下的挑战。

2.1 精神分裂症中的丘脑-皮层网络功能障碍的发展过程

到目前为止，绝大多数的研究都没考虑疾病的阶段；此外，尚无纵向的研究。目前尚不清楚在疾病发展的过程中，丘脑-皮层网络连接障碍何时出现，以及这种异常是否会随着时间的推移而恶化。研究者们推测，精神分裂症患者的丘脑-连接性障碍，以及更广泛的功能连接性障碍，是大脑异常发育的结果。对于丘脑皮层网络功能障碍的情况，我们推测PFC-丘脑连接性降低和丘脑-躯体运动皮层超连接性的结合是由于在从儿童到青少年的过渡期间神经发育不典型，这个阶段丘脑-皮层功能连接性发生了显著变化。在正常发育过程中，丘脑与PFC连接会显著增强，丘脑和躯体运动区域的连接也会增强。因此，PFC-丘脑连接性的减弱和丘脑-躯体运动皮层连接性的增强可能是由于正常的丘脑皮层发育的中断。如果这种推测是对的，在慢性患者中观察到的异常应该在疾病最早期阶段也存在（可能是更弱的形式），甚至可能在精神病全面发作之前就存在。

最近的两项研究支持了丘脑-皮层连接障碍的发育障碍假说。首先，最近的一项研究发现（Woodward等，2015），在慢性和早期精神病患者中，丘脑-皮层连接障碍存在类似的模式。具体地说，丘脑与PFC或“执行控制”网络关键区域的连接（包括背外侧和背内侧PFC、顶叶下部和小脑），在慢性和早期患者中都减少了。此外，在慢性患者中观察到的丘脑与运动皮质的过度连接也存在于早期患者中。另外一项研究（Anticevic等，2015）纳入了北美前驱期纵向研究项目(North America Prodromal Longitudinal Study，NAPLS)中243名临床高危个体(CHR)和154名健康对照受试者的基线静息态fMRI数据。他们发现，CHR个体中存在丘脑-PFC连接性减少和感觉/运动-丘脑超连接性的模式。重要的是，这种模式在21个CHR个体的子集中更加明显，这些个体后来发展为全面的精神病疾病。但这两种结果都应该谨慎地解释，需要在更大样本中进行重复研究。然而，这些研究表明：丘脑-皮层连接障碍出现得很早，甚至在全面精神病发作之前，可能可以预测CHR到发生疾病的转化。保守地说，丘脑-皮层网络异常似乎不太可能完全归因于与患有慢性精神病相关的因素，如长期抗精神病药物治疗和药物使用的增加。

2.2 丘脑-皮层功能连接障碍的诊断特异性

大多数关于精神疾病中丘脑连接性的静息态fMRI研究集中在精神分裂谱系障碍上。跨诊断的表型，包括认知障碍，表明大脑连接障碍可能扩展到其他精神疾病中，主要是双相情感障碍。少数研究表明情况可能确实如此。例如，精神分裂症中出现的PFC-丘脑连接减少和躯体运动皮层-丘脑过度连接在双相情感障碍中也被检测到，但以较弱的形式出现。样本量的限制，患者的异质性(例如包括双相伴或不伴精神病性症状的患者)，以及诊断组之间的用药差异，使得很难从有限的数据中得出明确的结论。对于丘脑-皮层连接障碍的诊断特异性问题，需要更多的工作来确定精神分裂症和双相情感障碍之间表型重叠的程度。有证据表明，精神分裂症和双相情感障碍的认知损伤轨迹可能有所不同，这使问题变得更加复杂。

基于大量的横断面研究，有人提出，与以静态神经发育障碍为典型特征的精神分裂症相比，双相情感障碍可能是一种神经进展性疾病，即发病前功能相对正常，发病后认知能力渐进性下降。因此，未来比较精神分裂症和双相障碍的神经成像研究，应该控制疾病的阶段。

2.3 精神分裂症中的丘脑-皮层连接障碍的临床相关性

以上回顾的许多研究都检验了丘脑-皮层连接障碍和精神病临床症状之间的关系，通常采用常用的临床量表总分数(如阳性和阴性综合征量表PANSS)。研究结果形形色色。一些研究没有发现任何显著的关系。在发现有关联的研究中，相关性的一致性和方向因研究而异。Anticevic等人(2014)发现，精神分裂症患者与丘脑过度连接的感觉运动区域的平均连接性与PANSS总分呈正相关，但与阳性或阴性综合征得分无关。丘脑-皮层连接减少与临床症状没有关联。Cheng等人(2015)发现躯体运动皮层-丘脑过度连接与临床症状之间存在类似的相关性；尽管这种关联仅限于阴性症状。然而，与Antievic等人(2014)的研究结果不同，他们还发现额叶-丘脑低连接性与阴性症状相关。

Antievic等人(2015)的研究结果还表明，丘脑连接性障碍与CHR(临床高危个体)个体以及普通人群的精神病性症状有关。然而，这种相关性结果的模式与在患者中发现的不同。与他们早期对患者的研究相反，他们发现更大的丘脑低连接性与所有受试者和CHR个体的前驱症状量表(Scale of Prodromal Symptoms，SOPS)总分相关。同样，在CHR个体中，超连接性和他们之前对患者的研究中发现的症状之间的正相关关系并不存在。相关性系数较小，大都低于r=0.30，患者样本和成像方法的异质性以及事后分析的性质可能解释了跨研究结果的不一致性。

还有一种可能是，相对较小的、不一致的相关性可能与研究大脑行为关系的临床评定量表的保真度(或缺乏保真度)有关。通过粗糙的主观评定的量表评估复杂的临床现象，可能不能直接映射到特定的大脑回路上。捕捉临床现象背后的核心认知和感知过程的方法可能更有助于揭示丘脑-皮层连接障碍对行为和认知的影响。例如，有研究者假设精神病的某些症状，特别是幻觉和妄想，是由于电信号传出和伴随放电的缺陷造成的。简言之，这两个系统一起运作，以预测和抑制自我启动的行动产生的感觉输入。例如，在自我发声期间，运动指令的传出被发送到听觉皮层，从而导致抑制感知的必然放电，从而确保与自我发声相关的感官体验不会被错误地归因于外部来源。行为和神经生理学研究中有相当多的证据支持精神分裂症在各种运动/感觉模式下的传出/伴随放电功能障碍。然而，关于伴随性放电的功能和特定症状(如幻听)之间的联系的证据是充满争议的。传出拷贝和伴随放电的神经机制还不完全清楚；然而，人类和非人类灵长类动物的研究已经将丘脑，特别是背内侧核团，与伴随的放电联系起来。到目前为止，还没有研究检验相应放电和丘脑-皮层功能连接之间的关系，这可能是一个有意义的未来研究方向。

如前所述，人类的病变和功能成像研究一再表明丘脑与执行认知能力有关，包括工作记忆。最近在啮齿动物中进行的一项研究直接将丘脑-皮层功能连接与工作记忆障碍联系起来。虽然尚未彻底研究丘脑连接性改变的神经心理学相关因素，但Woodward等(2015)发现，在精神病患者和健康个体的联合样本中，丘脑背侧区域与PFC区域的连接性与整体认知功能存在弱相关。有趣的是，这种关系在记忆测试中最强，这与人类和动物的损伤研究结果一致，其中背内侧核团与记忆有关。

2.4 精神分裂症中的丘脑-皮层连接障碍的机制

多种证据支持静息态下测量的功能连接性的神经基础。皮层电活动记录和刺激研究发现，皮层电刺激引起的大脑活动模式对应于功能连接网络。有研究表明功能网络由白质连接支持，例如，切断胼胝体实际上会消除大脑半球间的功能连接。最近的一项DTI研究发现，精神分裂症患者PFC -丘脑连接性降低，躯体感觉-丘脑连接性升高，这表明功能连接性异常存在结构基础。

然而，没有被白质束直接连接的区域也可以形成功能连接，这有利于研究扩展的功能网络。例如，与被切断胼胝体的个体相反，胼胝体发育不全(CCA)的个体表现出强大的半球间功能连接，可能是由于神经可塑性的改变，包括前连合的扩大和前肢束和S形束的发育。这个戏剧性的例子表明，虽然白质纤维连接可能为功能连接提供“脚手架”，但功能网络并不局限于结构连接，而且具有固有的可塑性。

功能网络对药物作用也很敏感。值得注意的是，氯胺酮，一种NMDA受体拮抗剂，在健康个体中可以诱发包括认知障碍的许多精神病性特征，在丘脑-皮层连接性方面也产生了一些在精神分裂症中观察到的相同的变化。具体而言，Hoflich等人(2015)发现氯胺酮增加了健康个体的丘脑与躯体感觉皮层的连接性。这一发现支持了NMDA受体功能在丘脑-皮层连接中的作用，并与精神分裂症的NMDA受体低功能模型一致。

总结：

大脑皮层和丘脑之间静息态功能连接的改变是精神分裂症相关研究中的一致发现。这种改变的特征是前额叶-丘脑连接减少，丘脑与运动、躯体感觉连接增加。这种丘脑-皮层连接障碍的模式已在慢性患者、早期患者和高危个体中检测到。尽管一些研究的结果是一致的，但仍存在一些关键的知识缺口。诊断特异性的问题尚未得到充分解决，还有一些技术挑战需要克服，例如诊断准确性问题。

本文回顾的基于连接性的影像学研究结果与特定丘脑核团的选择性功能障碍是一致的；然而，解剖特异性的确认则需要能够分辨和识别特定丘脑核团的成像技术。一些新开发的序列产生了有希望的结果，但尚未应用于精神分裂症的研究。有数据表明双相情感障碍患者也表现出非典型的丘脑-皮质连接，但需要更大样本量的研究。丘脑-皮质连接障碍与高风险个体的精神病转化有关，但其作为预测性生物标志物的实用性还有待证实。丘脑-皮质连接障碍在临床和认知症状表现中的作用，以及非典型功能连接的生物学机制，目前还不清楚。这些领域的进展不仅需要对患者进行更多的研究，而且还需要更好地了解丘脑-皮层连接在正常认知和感觉运动功能中的作用，特别是如MD(背内侧)核团一类的HO(高级)核团。