生信文献 | Sirt6通过介导PI3K/Akt信号通路促进弥漫性大B细胞淋巴瘤的肿瘤发生和耐药性

文章：Sirt6 promotes tumorigenesis and drug resistance of diffuse large B-cell lymphoma by mediating PI3K/Akt signaling

分子：Sirtuin 6 (Sirt6)是一种高度保守的ADP-核糖化酶和NAD+依赖的脱酰酶，参与广泛的细胞过程。该酶涉及细胞抗应激、基因组稳定性、老化和能量稳态。编码蛋白定位于细胞核，具有ADP-核糖体转移酶和组蛋白去乙酰化酶活性，在DNA修复、端粒染色质维持、炎症、脂质和糖代谢等方面发挥作用。这种分子在致癌过程中具有相互矛盾的作用，因为它已经被证明可以抑制和增强肿瘤的生长。

疾病：弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是成人中最常见的淋巴恶性肿瘤。它在临床上和生物学上都是异质性的，是一种以细胞增殖失调和细胞抵抗凋亡为特征的极端恶性疾病。

研究内容：旨在探索Sirt6在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的作用，特别是关于一种新的靶向Sirt6的小分子抑制剂OSS_128167的调节作用。

结果：Sirt6在DLBCL中过表达，与不良预后相关。Sirt6缺失的DLBCL细胞表现出化疗敏感性增强、更高的凋亡率、功能障碍的细胞增殖，以及G2和M期之间的细胞周期进展受阻。与Sirt6敲除的DLBCL细胞相比，选择性oss_128167介导的Sirt6阻断可导致类似的抗淋巴瘤作用。Sirt6下调后，PI3K信号通路及其下游靶点的磷酸化降低。OSS_128167治疗或sirt6敲除的异种移植瘤模型显示肿瘤生长受到抑制，Ki-67水平降低。

结果快速解读

1.Sirt6上调并与DLBCL患者的不良结局相关 GEO数据集GSE83632分析Sirt6在正常组织与DLBCL的表达水平，Sirt6在DLBCL中高表达，分析GSE32918数据集得到这种高表达与较低的生存率有关。在结合临床数据验证这一点。

2.Sirt6促进DLBCL的生长

主要在细胞水平上通过敲低Sirt6验证Sirt6敲低抑制细胞增殖。可以再做一个过表促进增殖，验证会更加充分。

3.Sirt6抑制可促进DLBCL细胞凋亡和细胞周期阻滞

在敲低Sirt6细胞和对照的转录组测序，GO分析【参考文章：clusterProfiler包进行KEGG,GO,GSEA富集分析】结果显示Sirt6似乎与细胞周期、DNA损伤和细胞凋亡相关的过程密切相关。作者就验证细胞凋亡表型。

4.OSS_128167对DLBCL细胞具有抗肿瘤活性

OSS_128167已知的一种新的靶向Sirt6的小分子抑制剂，前面研究既然Sirt6敲低能抑制肿瘤生长和凋亡，那么这个药理论上是有治疗效果的，当然再验证一遍，和敲低实验一样，只是给的是药。

5.Sirt6敲低增强了DLBCL的化学敏感性

这里主要是结合临床耐药来看看Sirt6敲低后，细胞是否对化药敏感。

前面这些都是在突出Sirt6的作用，大多都是实验验证。

6.Sirt6的下调抑制了PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活

最后这部分就是找一个下游通路，把故事串起来，这个很好找。作者通过自己的RNA-seq 数据，GSEA分析【参考文章：clusterProfiler包进行KEGG,GO,GSEA富集分析】，得到PI3K/Akt和FOXO信号通路，FOXO 转录因子家族是PI3K信号级联的重要中介因子，Akt是FoxO通路的关键调控因子，所以作者只关注PI3K/Akt/mTOR了信号通路，其实富集的通路一般很多，你只要做出一个来，能把故事说通也就行了。

这篇文章生信部分很少，大部分是实验，所以发了7分+，对于生信+实验的文章来说，很值得借鉴的。思路很简单。