Nucleic Acids Res | DrugComb更新:更全面的药物敏感性数据存储和分析门户

编译 | 王玉杰 审稿 | 杨慧丹

药物联合治疗具有提高疗效、降低剂量依赖毒性和防止出现耐药性的潜力，芬兰分子医学研究所、赫尔辛基大学于2019年首次发布可免费访问的癌症联合用药数据门户DrugComb(https://drugcomb.org/)，可用于存放、分析和可视化用户自己的药物组合筛选数据。自首次发布以来，DrugComb 不断更新数据资源的覆盖范围以及web服务器功能，成为研究多种疾病药物敏感性最全面的网络资源，Shuyu Zheng等人将更新报告发表于Nucleic Acids Research。

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DrugComb介绍

药物敏感性筛选数据转化为实际药物发现仍有许多挑战：不同数学模型的协同作用和敏感性指标不统一，其对于相同的数据集往往不兼容；药物组合实验设计缺乏标准化，公开可用数据库的数据管理和存储水平不足；由于缺乏计算工具等，造成了药物组合数据与单一药物筛选数据不协调。

DrugComb是第一个用于存储药物组合数据集和分析它们的网络门户，包括存放、检索、分析注释和可视化等。本次DrugComb的重要更新内容包括：(1)人工管理和协调更全面的药物组合和单一疗法筛选数据，包括癌症以及疟疾、COVID-19等其他疾病；(2)评估药物组合的敏感性和协同作用的增强算法；(3)用于可视化给定癌症样本的药物或药物组合作用机制的网络建模工具；(4)最先进的机器学习模型预测药物组合的敏感性和协同作用。

图1 DrugComb示意图

1.1 数据管理

相较初始版本，作者开展了更多的药物组合实验，还纳入了单一疗法药物筛选数据集，纳入了血液系统恶性肿瘤患者的癌症样本的药物筛选结果，且将治疗工作扩展到了埃博拉、疟疾和COVID-19等其他疾病。作者对人工整理数据集的纳入进行了质量控制，保证高质量，且被标记为劣质数据点的分析结果将不在web界面显示。作者还标准化了这些研究的元数据，对于药物和细胞系提供了跨数据库参考(图2A、2B)。截至2021年3月，DrugComb已存入37项研究的751498种药物组合和717684种单一药物筛选，对应跨越2320个细胞系的21621279个独立数据点，包括225种癌症类型和3种传染病。

图2 DrugComb 数据统计概览。

1.2 评估敏感性和协同作用

DrugComb使用SynergyFinder R软件包分析药物组合的敏感性和协同作用。

单一药物的敏感性以其IC50和RI值的剂量反应曲线来描述。RI是log10-transformed剂量反应曲线下的归一化面积，可以比较不同浓度范围的药物反应。药物组合的敏感性使用作者提供的CSS(Combination Sensitivity Score)指标，其基于当两种药物之一固定在其IC50浓度时，组合剂量反应曲线的log10-transformed归一化面积。CSS和RI使用相同原理表征整体药物反应功效，可以直接比较其值(图2C)。

为了评估药物协同作用，作者使用了Bliss、Loewe、HSA 和 ZIP这4个主要的数学模型，在剂量反应矩阵中提供分数可视化，作者还提供称为“S score”的协同作用评分(为零的组合药物认为是相加的，为正表示协同，为负表示拮抗)。为了确保药物组合的临床转化，作者鼓励使用所有的主要的协同评分指标。

此外，为了减少偏差，作者还提供了一个SS(Synergy-Sensitivity)绘图以确保在解释药物组合的相关性时协同作用和敏感性两个评分可以被平均加权(图2E)。作为DrugComb的一个独特功能，作者可视化了药物组合在每个测试剂量下的协同作用评分，以促进数据的解释，对其最协同和拮抗的剂量可以分别确定(图2F)。

1.3 作用机制网络建模

DrugComb最新引入了药物组合的网络建模用于解释药物组合以及从癌症分子图谱中确定预测性生物标志物。在DrugComb中，药物进行了靶点特征注释，这些特征在癌细胞信号网络中被进一步注释。作者使用ChEMBL、PubChem和DrugTargetCommons等数据库获取它们的主要及次要目标，并检索STITCH来获取信号网络。作者还将癌细胞系的转录组学图谱整合到网络中，以显示其基因表达值(图3A)。此外，作者还提供了基因表达和药物敏感性的相关性(图3B)。

图3 药物组合的网络建模。

1.4 用于预测敏感性和协同作用的机器学习

DrugComb提供最先进的机器学习算法来预测用户选择的药物组合对特定癌症细胞系的敏感性和协同作用。作者使用高质量的ONEIL数据集来训练CatBoost模型。为了加快模型的训练过程，作者只考虑了39个细胞系中前5%的变异基因(n = 153)(图4)。

图4 药物组合敏感性和协同作用的机器学习预测工作流程

1.5 数据贡献

作者鼓励DrugComb的用户加入社区驱动的数据管理团队。DrugComb可以管理文献数据集，极大地减轻数据贡献者和数据管理者的负担，可以指导数据贡献者提供有关检测方案的关键信息，如检测技术和培养时间等。用户数据上传后，会先人工检查上传信息的格式、完整性和有效性，然后通过数据分析和标注功能将其整合到数据库中(图5A )。此外，还可以系统地评估检测方案中的差异(图5B)。

图5 (A)数据贡献接口支持社区驱动的数据管理工作。(B)检测方案的统计。

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总结及展望

DrugComb是第一个在线制作药物组合预测的综合性工具，提供访问并发的高通量药物组合以及单一疗法药物筛选数据集，提供了药物组合的网络建模，还提供了一个机器学习模型用于在单剂量水平预测细胞系的给定药物组合。目前DrugComb专注于细胞毒性和激酶抑制剂等小分子药物，而免疫治疗和基因治疗药物基本缺失，未来将不断提高数据覆盖面，以及更新药物组合及分析工具，预计DrugComb中的高质量数据将成为开发更稳健和预测性更强的机器学习模型的基准。

参考资料

Shuyu Zheng, Jehad Aldahdooh, Tolou Shadbahr, Yinyin Wang, Dalal Aldahdooh, Jie Bao, Wenyu Wang, Jing Tang, DrugComb update: a more comprehensive drug sensitivity data repository and analysis portal, Nucleic Acids Research, 2021;, gkab438

https://doi.org/10.1093/nar/gkab438