Nature Outlook｜借助算法和模拟将蛋白质折叠的瞬时结构转变为药物靶点

学术研究不断散播着科学洞察力的种子。偶尔，这些种子落在具有商业价值的肥沃土壤上，新的业务就会生根发芽。从大学研究到初创公司的创新途径是社会经济的一个重要组成部分。

Nature Outlook是由第三方资助制作的独立编辑增刊。2021年6月，Nature Outlook发布了获得2021 The Spinoff Prize（衍生公司奖）的8家公司。该奖项由默克（Merck KGaA）与Nature联合设立，旨在提升学术型企业家及其公司的知名度，并为之提供更多扶持。

Sibylla生物技术公司是获得2021 The Spinoff Prize的8家公司之一。Sibylla开发了一个药物发现平台，来寻找可以作为药物靶点的蛋白质折叠的中间形态。

本文是Nature Outlook对Sibylla的介绍文章。

Sibylla的理念

Sibylla是意大利特伦托大学（University of Trento）、罗马国家核物理研究所（National Institute for Nuclear Physics）和意大利佩鲁贾大学（University of Perugia）的衍生公司。

去年，当意大利北部成为COVID-19大流行病的全球中心时，Sibylla的科学家们立即行动起来。在他们位于特伦托的基地，研究人员把他们所有的努力都放在了对抗冠状病毒SARS-CoV-2上。该基地距离受灾最严重的地区不远，那里的医院被严重的病人挤满，医生几乎没有有效的治疗方法。

他们特别关注一个靶点：一个关键的受体蛋白，病毒通过它进入人体细胞。但他们没有去寻找阻断蛋白质最终形态的药物，而是寻找蛋白质折叠的中间形态（蛋白质成熟途径中的瞬时结构），这些结构可能更容易被现有的治疗药物所抑制。

该方法依赖于Sibylla公司的两位创始人（生物化学家Emiliano Biasini和理论物理学家Pietro Faccioli，都在特伦托大学）开发的专有药物发现平台。

Lidia Pieri站在会议室的屏幕前，指着一个数字化的COVID-19结构。

Lidia Pieri是Sibylla的首席执行官，该公司寻找蛋白质折叠过程的中间结构，来开发药物靶点。

由于折叠中间形态只存在几分之一秒，因此可能很难在实验室中研究它们。但是通过先进的算法和计算模拟，Biasini和Faccioli设计了一种方法来精确模拟蛋白质的折叠轨迹，并在此过程中找到与药物高亲和力结合的短暂存在的蛋白质形态。

这项技术有能力将研究人员认为“无药可及”的蛋白质变成靶点。尽管这些蛋白质在完全折叠时不容易被药物结合，但它们的中间形态可能不是那么坚不可摧。

该方法需要大量的计算能力，这可能会延缓新药发现。但在2020年3月，由于意大利被封锁，大多数科学研究被搁置，该国的国家核物理研究所（INFN，以研究亚原子粒子而非蛋白质动力学而闻名）向Sibylla提供了其高性能计算设施。

研究人员习惯于使用较小的计算机集群工作，这种集群对于药物发现来说就像在运输时选择一辆经济实惠的家用小轿车，缓慢而稳定。Biasini说，有了INFN的机器，"我们基本上可以开两个星期的法拉利"。

在短时间内，该公司发现了一个新的蛋白结构靶点来对付COVID-19。分子模拟显示，这种受体蛋白的中间形态可以用已有的几种药物（用于精神分裂症和疟疾等疾病的药物）加以阻断。

在一个良好的轨道上

在细胞培养中，一种名为artefenomel的抗疟疾的药物被证明对SARS-CoV-2特别有效，Sibylla的科学家们立即将这一发现公之于众，希望另一个小组能将这种化合物用于人体试验。

虽然目前还没有这么做，但该公司发表了论文，论文还有另一个目的：它向科学界证明了Sibylla并不是仅仅只有一技之长。

Biasini和Faccioli还表明，他们的药物发现技术（通过靶向折叠中间形态，导致蛋白质的药理学失活；或称PPI-FIT）可以找到治疗朊病毒疾病（一组由结构异常的蛋白质引起的致命的神经退行性疾病）的药物，如下图所示。

靶向折叠的中间形态

意大利米兰Mario Negri药理研究所的细胞生物学家Roberto Chiesa说，通过COVID-19项目，该团队 "证明了这种方法也可用于其他蛋白质"，他与Sibylla公司没有关系（尽管Biasini在他的实验室接受过培训）。

该公司已经使用其专有方法确定了针对KRAS蛋白的候选药物，这是肿瘤学中最具挑战性的靶点之一。该公司还将目光投向了cyclin D1，一种推动许多类型肿瘤发展的蛋白质。

而且，在5月，Sibylla宣布与武田制药进行药物发现合作。"Chiesa说："我认为他们正处在一个良好的轨道上。

思想的碰撞

Sibylla的起源可以追溯到2016年的一次论文答辩。Giovanni Spagnolli，当时是特伦托大学的一名硕士生，采用了Faccioli实验室设计的模拟蛋白质折叠途径的算法，并将其应用于他的研究。他的研究内容是考察对折叠过程的各种修改如何影响蛋白质的功能。

Spagnolli需要一个具有蛋白质生物学专业知识的内部审查员来严格评估这项工作。一年前加入特伦托大学的Biasini同意担任“裁判员”。

Biasini回忆说："我被硕士论文的演讲所震撼"。尽管许多数学知识在他的脑海中挥之不去，这些方程式对他来说就像象形文字，但是Biasini立即看到了将Facioli小组开发的理论框架应用于他自己的朊病毒疾病研究的潜力。

第二天，Biasini找到了Faccioli。一次漫长的谈话演变成更长时间的合作，这种合作一直持续到今天。而在Spagnolli作为他们的博士生的情况下，他们很快提出了PPI-FIT。这个想法是用小分子药物靶向蛋白质折叠的中间形态来调控蛋白质的表达。

如果Faccioli的计算方法是正确的，他们推断，科学家们应该能够找到沿折叠途径结合、并稳定这些短暂的蛋白质构象的化合物。然后，溶酶体或蛋白酶体（参与折叠错误的蛋白质的分解）将这种稳定的结构识别为不正常，并将其送去降解，从而降低不需要的靶点蛋白质的表达。这是细胞质量控制机制的一部分。

“如果该策略被证明是成功的，它将不仅仅是该模型的验证，它将代表一种全新的药物发现模式"，Biasini说。

进入折叠

这个概念被验证成功了。PPI-FIT模拟确定了四种化合物，它们被预测可以与人类朊病毒蛋白的一个折叠中间形态紧密结合。实验证实，其中最有希望的一个化合物可以选择性地降低朊病毒水平，高达80%。

马萨诸塞州剑桥市的哈佛大学生物物理学博士生Amir Bitran说，这些结果 "相当有说服力地表明，药物确实结合了一个折叠中间物"，他也在开发蛋白质折叠模型，为药物开发提供信息。"我发现这是一个令人信服的概念证明，它有可能产生真正的治疗"。

Sibylla的平台

Biasini现在正在他的学术实验室中跟进与朊病毒有关的发现。他和Faccioli，与意大利佩鲁贾大学的药物化学家Maria Letizia Barreca和特伦托大学的结构生物学家Graziano Lolli一起成立了Sibylla公司，利用PPI-FIT技术为其他疾病发现药物。另一位联合创始人Spagnolli领导该公司的研究工作。天体粒子物理学家Lidia Pieri（Faccioli的妻子）是首席执行官。

"我们用我们学术创始人的跨学科知识来挑战药物发现的复杂性"，Pieri说。"我们开始了一条令人震惊的创新之路，将这些知识转移到一个公司"。

Sibylla以希腊传说中的神谕命名。观察家预测Sibylla将有大发展。

参考资料

1. https://www.nature.com/articles/d41586-021-01668-7

2. https://www.nature.com/collections/cicciiffge

3. https://www.sibyllabiotech.it/