大规模电生理网络动力学
多年来，人们一直认为神经同步对认知至关重要。不同神经群之间的同步时间模式承载的信息超越了这些群的孤立活动，这一观点引发了功能性神经成像领域的焦点转移。具体来说，对某些刺激或任务引起的某些区域内的激活的研究，在一定程度上已经让位于对远端区域之间的共激活模式或功能连接的分析。最近，功能连接学界已经超越了早期工作所基于的平稳性假设，并引入了将时间动态纳入连接分析的方法。特别是，非侵入性电生理数据(脑磁图/脑电图(MEG/EEG))可以直接测量全脑活动和丰富的时间信息，为了解这种(潜在的快速)大脑动态提供了一个特殊的窗口。在本文中，我们讨论了挑战、解决方案以及近年来开发的一系列分析工具，这些工具有助于利用这些成像方式研究动态功能连接。进一步，我们讨论了这些方法在认知和神经精神障碍研究中的应用。最后，我们回顾了一些现有的发展，通过使用现实的计算模型，追求对非平稳连通性的潜在原因的更深入的理解。本文发表在NeuroImage杂志。
1. 介绍
在过去的25年里，功能性神经成像领域经历了范式的转变，从绘制任务激活的诱发区域，发展到识别和描述大脑空间分离区域之间的共同激活模式，无论是在休息时还是在执行任务时。更具体地说，如果两个或多个区域的活动概况显示出一些统计上的相互依赖性，则认为它们在功能上是相连的。功能连接可以是任务诱导的，他们的认知或行为角色可以被明确地归因，或者在没有任务的情况下，他们的表面功能更加模糊。鉴于越来越多的证据表明这些网络在神经系统疾病中受到损害，这些网络具有重要的临床意义。随着功能连接领域的不断成熟，我们更好地描述了这些网络，我们引入了一个机会来发现为什么网络连接在病理学上受到干扰。然而，为了实现这一目标，需要进一步的工作来真正理解网络连接和它们所支持的行为之间的相互作用。
之前的大量工作已经成功地描述了神经连接的空间特征，然而，许多此类研究忽视了数据的时间维度。人们普遍认为，神经元群体之间的交流调节是人类认知的核心，假设交流是由神经元振荡(即通过一致性的交流)介导的。由于神经振荡调节得非常快，因此可以推断，连通性也应该迅速变化，特别是在对感官和认知线索作出反应时。因此，如果我们要阐明认知过程是如何由网络支持的本质，对动态连接的充分描述将是至关重要的。然而，与动态测量相反，静态方法没有时间分辨，因此不能解开大脑中的信息处理管道。因此，动态连接方法可以为大脑反馈和前馈过程的空间整合带来根本性的洞见。
由于功能磁共振成像技术的成熟和相对广泛的可用性，大多数关于功能连接的研究都是使用功能磁共振成像进行的。然而，BOLD反应只是大脑活动的一个代理，而这种血流动力学信号的迟缓性质可能会混淆快速的神经元动力学。fMRI已经被用于研究功能连接的动态，但可以合理确定计算连通性的时间窗口通常至少为30秒，因此无法充分解决网络动力学问题。然而，由于其出色的时间分辨率和良好的空间覆盖，电生理学模式为测量神经元振荡和直接评估神经元相干性的快速波动提供了机会，而神经元相干性是大脑动态通信的核心。更具体地说，皮层脑电图(ECoG)、脑磁图(MEG)和脑电图(EEG)在研究功能连接的最短时间尺度方面处于独特的地位，特别是脑电测量能够覆盖大脑的大部分区域。总而言之，通过在电生理数据和认知相适应的快速尺度上研究大脑连接的动态，我们有一个独特的机会来了解这些连接是如何在时间上进化的，以及它们是如何被疾病扰乱的。
在本文中，我们回顾了在感觉/认知任务和静息状态下的动态电生理连接研究的现状，特别强调非侵入性MEG/EEG测量，尽管这些方法也应该适用于(或容易适应)侵入性数据。本文的组织如下：我们首先总结了在静态领域中测量功能连接性所需的一些方法。然后，我们将介绍一种简单而流行的方法来捕捉连接动态，滑动窗口。我们涵盖了方法学上的考虑，以及神经科学和这个框架的临床应用。然而，滑动窗口有显著的局限性，所以我们接下来看看当前的替代方法来克服这些问题，以及实验发现的例子。最后，简单地测量动态连接虽然很有效，但无法捕捉连接背后的生物物理过程，因此我们需要将这些观察与计算模型结合使用来解释我们的发现。因此，我们着眼于关于生成连接动态的建模文献的当前状态，并解释这些发现如何开始让我们了解神经沟通的潜在机制。
2. 静态连通性的测量:概述
连通度量
大脑中的功能性连接通常被定义为“远程神经生理事件之间的时间相关性”。然而，电生理数据丰富的时间结构保证了这一定义的扩展，包括两个或多个来源之间的其他类型的“统计相关性”。评估静态连通性的方法的数量一直在稳步增长，许多研究评估了它们的优缺点。由于从如此丰富的选项中选择正确的指标可能很麻烦，因此我们在这里建议一些简单的标准，以指导为给定的数据和研究问题选择最适合的指标：
首先，我们是否打算评估神经活动的相位或振幅之间的关系?
第二，我们是假设时间进程之间的线性关系，还是一种也可以解释非线性的方法?
第三，我们是否对信息源之间信息流动的方向性感兴趣?表1列出了一些评估连接性的流行指标，并指定了它们与这些标准的关系。
表1 一些用于电生理数据的常规连通性指标，可用于动态数据及其相关特性
信号泄漏的控制
脑磁图/脑电图源重建的一个问题是，源可能不能完全在空间上被解析，而是在相对较大的脑容量上被抹掉。这个问题主要是由于脑磁图/脑电图问题不准确的正演模型和无解的反演造成的，将数据从相对较少的传感器投射到许多可能的源位置。这可能导致两个不相关的源，它们的重建时间进程是错误相关的。如果忽略这一点，就会人为地增加两个源之间的连接级别。泄漏跨源空间传播的方式非常重要，需要解决方案来减少这种对功能连接性的影响。存在多种解决方案，尽管目前都基于相同的原则:由于逆重构是时间无关的，泄漏传播是瞬时的，所以两个源之间的任何零滞后关系都必须被忽略或从数据中完全去除。显然，这是以消除真正的零滞后连接为代价的，这在侵入性文献中已被证明是相关的。减少泄漏对连接性估计影响的最简单方法是使用泄漏不变的度量。例如虚数相干和相位滞后指数。其他指标使用更复杂的处理来有效地最小化泄漏的影响。例如，转移熵使用条件概率回归零滞后关系。表1中还列出了一些具有泄漏自动控制的其他指标。
然而，许多常见的度量标准对泄漏很敏感，在应用之前需要进行修正。减少泄漏的最简单方法是通过在种子和测试信号之间执行成对线性回归来使数据正交。该方法可以扩展到多变量领域，以修正两个团块的体素时间序列之间的泄漏，或矢量源重构生成的多维源时间序列。对于全脑之间（all-to-all）连通性分析(在每个和每个区域对之间以成对的方式评估连通性)，可以使用所有节点之间顺序成对回归的系统方法，这样所有信号都是正交的。然而，这种方法仍然会导致所谓的二次泄漏或虚（所谓的幽灵ghost）连接(MEG/EEG源空间的幽灵交互现象)，两个节点之间真正的连接在空间中扩散，因为这些节点泄漏到其他近端区域。Colclough等人(2015)对这个问题提出了一个优雅的解决方案，即，使用Lowdin正交法（Lowdin正交化算法起源自量子化学中的一个问题。采用这种方法所得的正交化信号，在最小二乘意义上，最接近于原始的信号。）在一次计算中对称地正交整个感兴趣的区域集合。然而，重要的是要注意，这种方法可以被正交的时间序列的最大数量是受限于数据的秩。通常情况下，这与实验记录(传感器或电极)的数量相对应，但信号空间分离(Taulu等，2004)等软件处理可以进一步减少这一数字。
值得注意的是，这些减少泄漏的方法并不能完全改善功能连接的所有影响。这些方法的局限性，特别是正交化，来自于实现中需要的一些技术假设。首先，它们要求正交化前的原始数据是高斯分布的，这并不一定是真的。其次，它们还假定在时间和频率上的信噪比(SNR)是常数。据我们所知，不同频率的信噪比的影响尚未被系统地研究过。但在实际应用中，通过带通滤波将数据过滤到感兴趣的频带后进行泄漏抑制，可以最大限度地提高泄漏抑制的效果。
最后，通过修改正解和逆解，可以在产生源时间过程之前控制泄漏。总之，有许多不同的方法来减少泄漏。这些方法在计算静态连接时非常重要，在估计动态连接时也同样重要。
3. 动态连通性测量
有许多方法可以从实验数据中生成时间演化的连接性估计。然而，它们都有相同的基本要求:为了推断两个ROIs之间的联系，必须考虑数据的多个时间点。需要多少时间点仍然是一个正在进行的研究领域，稍后将讨论，但简而言之，有两种方法来聚合数据来推断连接性。第一种方法是使用多个连续的时间点，无论是使用时间窗口(如滑动窗口方法)还是使用其他技术，这种类型的分析在没有试次锁定的实验中广泛使用(如静息态范式)。或者，如果使用多任务试次，可以(在某些情况下)通过聚合多个试次的同一时间点来产生连接动态来推断多个试次之间的连接。无论是使用每个试次的单个样本(假设它是相对于试次开始的同一时间点)还是数据窗口，都取决于使用连接计算方法。
滑动窗口法
评估动态连通性的最简单方法是在滑动窗口框架中使用类似于表1的“静态”连通性度量。如图1中所示,活动的时间序列分割成时间窗宽度d,然后以这一时间窗的中心为起始点，增加0.5d长度然后形成新的窗口，然后向后推进，这个过程是重复的，这样我们就可以产生一个连接的时间进程。滑动窗口的强大之处在于，由于其与静态分析的基本相似性，表1中的大多数“传统”连通性指标都应该与之兼容，几乎不需要更改，使其成为一种灵活的方法。然而，一个重要的参数选择是窗口长度，不同的连接度量需要不同的长度来充分评估连接。
图1 滑动时间窗方法
泄露校正
通常的做法是在一个步骤中控制整个数据集的泄漏(见图2A)。然而，如O'Neill等人在分析和模拟中所示，如果源的时间进程的方差在窗口之间发生变化，泄漏的影响也会发生变化。图2B-C为O'Neill等人的仿真结果；这表明，在零模拟中，种子区域(蓝点)和测试区域(红色体积)之间不存在零滞后关系，如果你没有在评估连接性的时间尺度上控制泄漏，泄漏不会完全改善。鉴于这些结果，我们得出结论，需要在评估连通性的每个窗口内减少泄漏，而不是整个数据集，如图2A中的动态修正流程图所示。
图2 信号泄漏的动力学。
A)说明滑动窗口连接性分析的流程图，没有(红色)、静态(绿色)和动态(蓝色)泄漏减少。
B)在一个模拟中，源被放置在左半球(蓝点)，并测量它与对半球红色测试体积中位置之间的零滞后关系的程度。
C)仿真结果显示泄漏明显的时间结构，只有采用动态泄漏减少时才完全消除。
识别重复模式的连接/共变网络模式
在研究动态连接时，通常会在多个时间窗口内评估所有可能感兴趣的区域之间的连接。这意味着通常需要估计数千个连接矩阵，需要一种自动方法来帮助分析结果。已经提出了许多方法来寻找可解释的和功能上有意义的连接矩阵集合中的模式。这些方法中的许多都是基于这样一种假设：连接性以循环反复（recurrent）或重复（repeating）(空间或时间)的模式表现出来。
K-means聚类可以在多元空间中寻找相互接近的数据点的组或簇(通常是邻接矩阵)。在这种情况下，集群将包含跨时间的具有类似拓扑(或重复空间连接模式)的连接映射。K-means允许将连接的每个“快照”（就是某个短时间内的连接的意思）分为(定义的)多个“状态”中的一个，其中每个状态对应一组连接模式。如果我们想要研究它们的动态，那么把整个需要的连接分解成几个网络，乍一看可能有点不合常理。然而，每个状态都伴随着一个二元时间过程，如图3A所示，如果我们将这些时间过程跨试次平均起来，我们便能够生成一个概率时间过程，即描述任何给定网络在试次中的特定点“出现”的可能性(图3B)。自Allen等人的一项研究以来，这种方法经常被用于功能磁共振成像分析，也被证明在脑磁图和脑电图中都有效。类似地，Hutt和他的同事介绍了一种k-means的变体，设计用于处理循环数据，这样就可以对从神经元振荡中提取的相位信息进行聚类，而不是使用连通性测量。然而，K-means方法有一些局限性，首先是需要对状态数的先验知识。其次，k-means假设它呈现的所有窗口都可以被分类，这可能不是事实，最后，它假设状态的互斥性(即在给定的时间点只有一个网络是“活跃的”)。
图3 连接中的二元时间进程。
A)来自(例如)k-means 聚类的时间进程，它给出了一个状态是“active”还是“inactive”的二进制表示。这些结果本身并不容易解释，但如果在各个试次中对每个时间序列进行平均(如图B所示)，就可以揭示试次平均中的连通性的动态。在这种情况下，它揭示了功能连接最有可能在提示线索启动时发生。
另一种流行的方法，独立成分分析，已被广泛应用于基于脑磁图/脑电图共同激活时间过程的功能网络。在动态连接的情况下，独立成分分析不仅应用于激活时间过程，也可以应用于一组连接时间过程（滑动窗），根据区域间连接的共同调制来识别网络。动态连接体中“唯一”连接时间进程的数量可能会低于测量到的连接数量。ICA利用这一点，提取节点间多个连接的公共连接时间进程。在这种类型的分析中，每个独立的成分时间进程代表连接性的时间演化，而ICA混合矩阵描述了一组以类似方式调制的连接，因此代表了一个网络，其中所有连接都有类似的行为。如果每个地形具有不同的时间特征，这就允许识别在空间上重叠的网络。
其他基于信号分解的方法包括(但不限于)主成分分析、字典学习、张量分解方法和动态社区检测。后两种方法，张量分解方法和动态社区检测，近年来被应用于复杂网络领域。
统计
也许在评估功能连接性的动态时，最大的困难是定量地确定窗口之间连接性的变化是由于一个真正的非平稳过程，还是仅仅是测量中的随机噪声的结果。事实上，已有研究表明，由于实验数据信噪比的变化，静态连接可以被人为地认为是动态的。因此，需要进行充分的统计检验，以评估哪些连接变化是真正有意义的。由于需要测试的时间点的数量，动态数据的统计测试比静态数据具有额外的计算复杂性。
在任务态中，Maris和Oostenvelope提出的测试MEG/EEG功率显著变化的解决方案可以适应动态连接。其思想是对试次平均的连接时间过程进行显著性检验，从而利用伪试次生成一个时间演化的非参数零分布。例如，根据随机试次开始时间生成伪试次平均值，可以让我们测试试次的开始或线索的开始是否显著地偏离了连接水平，以及显著性何时发生。这也可以应用于其他零假设，例如测试组间连通性的差异，零分布的每一个置换都涉及随机分配每个试次或参与者到两种条件之一。
对于无法实现试次平均或时间锁定的情况(例如在静息态分析中)，从(例如)滑动窗口测试时变连接性估计的置信度就变得更加困难。你可以测试的是，在连接时间过程中看到的波动是虚假的测量还是真实的观察。在这里，我们要对零假设进行测试，即整个实验中的连通性是静态的，而明显的连通性动态可以解释为当使用部分时间序列时，无法精确测量这一点。要测试这个假说,需要构建代理数据与相同的协方差结构(即保持同样水平的静态连接)和测量给定的代理连接时间序列的统计数据,例如方差,或者在给定窗口的连接水平。虽然没有通用的置换方法来生成代理数据，但目前有两种流行的方法用于连接动态。原始试次数据的相位随机化就是这样一种方法。这已经被证明是在MEG数据中选择显著性阈值的有效方法，但是相位随机化必然假设原始数据的高斯性，除非像Betzel et al.那样进行了特定的调整。或者，可以使用向量自回归模型(VAR)对每次活动过程进行建模，从那里，生成一个代理数据集，然而，必须确保模型阶数是仔细选择的，这样测试不会返回假阳性或阴性。至关重要的是，我们在这里测试的不是连接时间进程是否在严格的统计意义上是平稳的，而仅仅是对观察结果的信心。
使用滑动窗口方法的结果
动态连通性的滑动窗方法已应用于基础神经科学和临床研究。例如,de Pasquale等人(2010)使用滑动窗口测量默认模式网络(DMN)在静息态下的连通性。首先，他们发现节点之间的相关性会在实验过程中剧烈波动。在某些时期，整个DMN将被连接起来，而在随后的时期中，只有一部分区域被连接起来。结果，他们发现，在记录过程中选择相关性最强的窗口，而不是使用代表整个实验的静态窗口，可以更好地解析网络地形。在一项后续研究中，de Pasquale等人研究了其他静息状态网络是否具有相同的动态特性。他们发现，当DMN节点表现出高的内部网络连通性时，可以看到它与静止状态范式中常见的其他网络节点有很强的连接。DMN与其他网络相互作用的这种行为支持了这样一种观点，即DMN是一个皮质中枢，功能处理通过它进行。
滑动窗口方法已被应用于一些旨在理解初级感觉过程的实验中，即听觉、感觉运动和视觉运动的研究。在最近的一项视觉运动脑磁图研究中，参与者被要求根据视觉线索进行手指运动。作者使用滑动窗口方法和动态社区检测算法来量化三个时间演化的子网络，这些子网络显示了与刺激开始相关的不同时间点的峰值激活。这是指运动前出现的视觉-顶叶亚网络，接着是由感觉运动和额顶叶区域组成的亚网络，以及一个具有强烈感觉运动激活的大型亚网络。在另一项视觉脑磁图研究中，作者分析了物体向主体移动时运动知觉的神经过程。通过结合互信息使用滑动窗口方法，作者演示了两种情况下存在不同的时间解析自上而下连接。Betti等人对视觉皮层动力学的另一项研究发现，在观看电影期间，视觉网络不仅存在减少幅度的包络耦合，连通性的短暂减少也锁定在电影中的心理物理事件边界上。在对感觉运动网络的研究中，Brookes等人通过滑动窗分析发现，静息状态下运动皮层之间的功能连接强度存在显著波动。Baker等人推广了这一结果，他们发现运动网络表现出双稳定的动力学，其中高连通性的时期穿插在接近零水平的连通性之间。在最近一项使用K-means聚类的研究中，作者表明，他们可以将感觉运动网络分解成一组更小的子网网络，这些子网在自定义节奏的运动任务中迅速形成和消失。特别是一个双侧主要运动网络被证明在按下按钮的时候有很高的可能性“激活”，随后是一个单独的双侧主要躯体感觉网络。本研究发现，在静态连接框架下，感觉运动网络是由不同的子网络组成，具有各自的时空动态。
瞬时功能网络的重要性也在工作记忆和语言处理等要求更高的认知任务中得到了证实。O'Neill等人的一项研究表明，大规模网络被动态地招募到Sternberg工作记忆范式的各个阶段。大规模网络是基于连接时间过程的ICA。识别出的网络包括呈现刺激时的视觉网络，回忆阶段结合Wernicke和Broca区域的语言网络，编码和回忆阶段出现的多个顶叶到枕叶连接，以及当按下确认匹配刺激的按钮时的体感网络。
动态功能连接在临床研究中可能有一些潜在的应用。例如，Lee等人最近的一项研究发现麻醉效果时使用了滑动窗口功能连接。他们发现，测量整个实验过程中产生的相位锁定时间过程的熵显示，在麻醉的更深阶段，额叶网络连接的复杂性显著下降，这意味着连接进入了一种网络行为变得更可预测的配置。我们还想强调一些在精神病学和神经学领域的早期电生理学研究，其中滑动窗方法成功地发现了疾病诱发的影响。Carbo和他的同事们在手术一年后跟踪了在静态和动态网络框架中由较小的中心介导的子网络的参与交流。他们发现，枕部中枢和默认模式网络的动态可以预测患者是否经历了非文字记忆的衰退。至关重要的是，动态是将网络行为与病理联系起来的关键。在最近另一项关于癫痫动态网络的研究中，作者在发作间期和发作期数据中使用非负矩阵分解揭示了类似的子网络。有趣的是，通过使用发作间期数据获得的这些子网络，他们能够在一定程度上预测发作区域。在精神病学方面，抑郁症患者的分类是MEG研究的目标，作者探索了视觉任务中视觉、扣带和岛叶皮质之间的动态有效连接，并达到了88%的分类准确率。Cetin等人在一项关于精神分裂症的fMRI/MEG研究中，使用机器学习方法对连通性数据进行分类。作者证明，动态连接方法比静态连接方法导致更高的个体受试者分类。总之，尽管滑动窗方法在电生理网络分析中是相对较新的方法，但已经出现了一些关于网络连通性的性质和疾病对其干扰的重要发现。这项技术很可能在未来的研究中富有成果。
4. 超越滑动窗口
滑动窗口的局限性
滑动窗口方法也有明显的局限性。第一个问题是如何选择窗口宽度d;如果d太短，结果可能是由噪声驱动的;相反，长窗口可能无法捕获连接中的快速变化。理想情况下，人们会选择一个与潜在连接波动的时间尺度相匹配的窗口宽度，但这些时间尺度是先验未知的，可能会在实验过程中发生变化。至少，动态连通性分析的窗宽应该是频率特定的，并且应该取决于加窗时间序列中的自由度数量，而加窗时间序列本身取决于感兴趣的频带。傅里叶理论表明，时间序列的时间自由度定义为η=2Bwd，其中Bw为数据的频率带宽，d为窗宽。举例说明，在~10s到1s以下的相对较短的窗宽下，MEG、EEG数据得到了有意义的结果。这里需要注意的是，这些窗口比使用功能磁共振成像数据可能的窗口短得多，这意味着探测到的连通性波动的时间尺度可能要短得多。除了窗口宽度的选择外，滑动窗口时间进程与基础数据相比降低了时间分辨率。
更高的时间分辨率测量连通性
在估计连通性动态时，完全可以省去滑动窗口。有些连通性指标提供了在一个(几乎)sample-by-sample的层次上推断连通性的能力，而根本不使用窗口。例如，连续小波变换提供了对时间序列瞬时相位和功率的计算轻估计;这些可以用来揭示相干性、部分定向相干性和格兰杰因果时间过程的谱和时间分辨方式。在宽带信号上应用希尔伯特变换还提供了每个时间点的瞬时正则相位和振幅的估计，这允许我们建立更简单的方法，可以利用这种高时间分辨率，如相位差导数(PDD)。这个指标捕获了与传统相位相干性相似的信息(即试次中相位差的稳定性)，但也量化了其随时间的稳定性。其思想是，如果在给定的周期内，两个时间进程之间存在稳定的相位关系，那么它们的相位差的瞬时导数接近于零，从而产生较高的锁相值。虽然原则上这提供了sample-by-sample的连通性指标，但通常需要一个固定的相位关系至少持续一个感兴趣的振荡周期，以增加鲁棒性。
与滑动窗口方法相比，瞬时连通性度量允许在毫秒时间尺度上跟踪瞬态网络的演化。这一优势在神经科学实验中得到了利用。例如，Martini等人在不愉快图像观看的神经基础上进行的一项研究使用时间分辨锁相值作为连接度量(提供每个时间点的连接估计)。作者表明，在实验的早期阶段，不愉快的图像观看诱导了颞叶和额叶皮层半球间区域之间更强的伽马波段同步。在一个图片命名任务中，通过计算单个时间点的节点之间的相位滞后计算，观察到功能网络的动态重构。利用k-means聚类方法识别出6个网络，这些网络在刺激后的不同时间表现出强烈的相位锁定。在500毫秒的实验中，这些网络中的每一个都在不同的时期成为主导结构，揭示了视觉处理、识别、语义处理和发音的各个阶段。在最近一项关于感觉门控的研究中。在最近一项关于感觉门控的研究中(即减弱神经对第二次相同刺激的反应)，参与者被给予胫骨神经成对的脉冲。通过使用各试次中平均的锁相值，作者展示了他们实验中的样本间连通性时间过程。他们表现出一种体感门控现象，与第一个刺激相比，第二个刺激引发的振荡反应幅度更低。此外，与第一个刺激相比，第二个刺激还降低了与任务相关的锁相调制程度。Gao等人的一项研究试图通过使用时间分辨部分定向相干来调查机械感觉中的信息流动态。他们显示了在对侧初级躯体感觉皮层和双侧次级躯体感觉皮层之间的定向连接的动态重组，特征是在触觉刺激350毫秒内动态自上而下和自下而上的过程。在认知任务中也显示出网络的时间依赖性作用。Cocchi等人(2011)利用时间分辨小波相干性的研究发现，在空间知觉任务中，枕叶和额叶区域的相干性波动被调节，而这本身就嵌入在工作记忆范式的维持期。他们发现，这些区域之间的一致性会在空间知觉任务呈现的前200毫秒内上升或下降，如果同时的工作记忆负荷增加，一致性的大小也会增加。
一些研究也证明了即时测量连接在临床环境中的附加价值。PDD已被应用于一项研究，旨在了解儿童焦虑和攻击的神经关联。虽然静态连接是不敏感的，但他们证明PDD对焦虑的严重程度很敏感。在一项分析0.4至16岁儿童静息状态连通性的研究中，PDD显示，随着年龄的增长，整个大脑发生固定相位锁定的间隔时间变长。有趣的是，同一项研究还表明，在经历生长突增的受试者中，这些间隔时间的长度激增。另一个动态网络可能具有临床相关性的领域是癫痫。人们认为，网络枢纽在癫痫病活动的产生或传播中发挥着重要作用，因此动态连接有助于我们理解其潜在的过程。在一项静息状态MEG研究中，为了了解发作期间网络行为的差异，我们获取了发作间的数据。他们表明，与休息相比，在高峰期间信息流最大化，最大的信息流驱动因素是诱发癫痫的区域。此外，他们还显示，在左、右颞叶癫痫中检测到的网络是不对称的，彼此在地形上是不同的。
隐马尔可夫模型
在前面，我们讨论了将多个连接度量分类为状态以评估网络行为的各种方法。在这里，我们引用了一种方法，隐马尔可夫模型(HMM)，直接使用数据来找到一组离散的状态。这种分解的本质，如图4所示，不是估计每个窗口的连通性，而是在状态水平上执行估计，以这样一种方式，与该状态相对应的所有数据(即使用整个时间序列中出现的所有状态)被有效地汇集在一起，以描述网络。这有利于避免预先指定滑动窗口宽度参数。状态本身的特征是源水平信号的时空特性，如均值和协方差。HMM推理，当提供经验数据时，估计每个状态在一个多元时间序列的每个时间点活跃的概率，以及描述每个状态的概率分布。
图4 隐马尔可夫模型(HMM)网络分析(下)相对于滑动窗口网络分析(上)。
由于滑动窗口的宽度是固定的，并且忽略其边界之外的数据，HMM会在整个数据集中自动查找与给定状态相对应的所有网络事件，增强估计的鲁棒性(因为它包含比窗口更多的数据)，并以数据驱动的方式适应固有的网络时间。在这个例子中，状态本身反映了振荡包络和包络耦合的独特空间模式，它们在不同的时间点上持续重复。未标记的数据段对应于其他状态。
确定HMM所需的最佳状态数可以通过多种方法来实现。如果我们使用贝叶斯推断，数据驱动的方法是使用自由能作为模型选择标准，它平衡了数据可能性和模型复杂性。另外，非参数方法可以直接估计最优状态数。然而，在神经科学的背景下，人工确证的结果结合自动优化是推荐的，以确保生成的状态至少是可解释的。一个显著的挑战是如何将HMM推理扩展到非常多的时间点和/或被试(例如数百个被试)。最近的发展表明，这可以使用基于随机学习的方法来实现。
描述每个状态的概率分布称为观测模型;观测模型概率分布的不同选择是可能的，这样我们就可以根据手头数据模态的特殊性来定制这个概率分布的选择。例如，Baker等人使用高斯观测模型HMM对整个大脑静息状态脑磁图数据的功率包络进行了建模。HMM的这个版本使用平均值(描述状态活跃时的平均振幅激活)和协方差矩阵(根据振幅相关性描述功能连接性)来描述每个状态。这一分析的结果表明，经典的“静息状态网络”迅速形成和消失，寿命平均在100到200毫秒之间。这种方法的一个限制是它不能对原始数据的相位信息进行建模。作为一种解决方案，Vidaurre等人提出了一种不同版本的HMM，其中状态由作用于原始时间序列而不是多元自回归模型(HMM- MAR)表示，因此可以获得相位信息。因此，状态不仅用功率来描述，还用相位耦合来描述，承认了每对区域之间的具体相位差异。作为概念的证明，HMM-MAR在一个简单的按钮按压实验中显示出主要躯体感觉区域之间快速频谱变化的特征。在这项工作中，对与运动相关的beta同步和去同步反应的动态连通性方面进行了分析，允许将典型的时间频率谱图与连通性调制联系起来。该方法的一个局限性是它对MAR阶数参数选择的相对灵敏度；尽管现有的数据驱动方法可以指导这一选择，但当区域数量很大时，过高的阶数很容易过度拟合数据。因此，考虑到参数的数量与区域的数量成二次比例关系，HMM-MAR通常更适用于一次模拟几个区域。
然而，当面对全脑数据时，降低模型复杂性的一个可能的替代方案是取消MAR模型的跨区域项。这些状态将被定义为频谱特定的功率变化，而不是连接。另一种可能是使用一种基于时间内嵌入的数据转换与简单的高斯观测模型相结合的新版本HMM;这可以识别具有特定自相关和非零滞后互相关的状态，这些状态近似于HMM-MAR可获得的特定状态功率谱和相位锁定信息，但使用的模型不太复杂，因此可以绕过可能的过拟合问题。这种方法已被用于全脑静息状态的脑磁图数据，比使用静态视角更清楚地揭示特定频率的锁相网络。
未来的发展前景
本文中涉及的许多方法和研究的一个常见假设是，连接性是在单个频带内进行评估的。鉴于我们对电生理振荡的复杂频谱动力学的了解，我们无法捕捉到许多这样的联系是合情合理的。多层网络分析提供了一个框架，不仅允许多个频带内网络(捕获为独立的“层”，如图5所示)，而且还允许跨频耦合，建模为层间连接。该框架已被应用于静息态连接领域，在该领域中，它已被证明在精神分裂症的枕部网络中发现了连接异常，这与患者(阴性)症状的严重程度有关。原则上，它可以与一个动态框架结合使用来生成时间演化的多层网络。相对于静态的多层网络，对时间网络的附加假设是多层网络中各层的顺序也包含了信息。作为多层网络的一种特殊情况，多元网络假定层间一对一连接，因此可以忽略层间耦合。在动态方法中，这将把网络的每个时间点视为单独的层。在这个公式中，人们可以利用可用的图表或网络度量的范围来评估时间网络和图表。然而，在动态图分析广泛应用之前，未来的研究需要解决的一个挑战是，如何在不考虑连接密度、网络程度和平均连通性的情况下，比较组间时变功能网络。
图5 可应用于未来动态功能连接研究的范例网络。
左图:多层网络，每一层代表不同的神经振荡频带。在频带内，同一层上节点之间的连接用实心黑线表示，层之间的交叉频率关系用虚线表示。
右:一种多层网络的特殊情况，层之间的链接被忽略；这就是所谓的多元网络。在本例中，每个时间点都被建模为单独的层。
虽然将分析扩展到包含多个神经元振荡频带是比单一频带的改进，但可以认为，这仍然是过于简单的图像来描述电生理连接体。与其将大脑视为一个有序(振荡)系统或一个随机(无序)系统，我们还可以选择使用整个宽带信号，将大脑视为一个横跨这两个系统的关键系统。临界系统是无标度的，这意味着它们的行为可以用幂律来描述。此外，Wen和Liu最近的一项研究表明，脑电图宽带功率的波动比窄带功率时程更能预测整体静息态fMRI信号的调制方式。具体来说，整体血流动力学变化将滞后宽带功率变化约5 s，这意味着无标度动力学是静息状态网络中出现波动的一个因素。最近，这种结合的幂律分析方法被应用于自闭症儿童和阅读困难儿童的临床背景下的相位同步波动。未来的研究应该评估这种类型的分析的使用，不仅仅是在二元或整体同步，而是在网络的形成和解散，以及大规模活动和连接的传播是否也是规模不变的。
鉴于fMRI学界也在动态功能连接领域投入了大量时间，值得一提的是一些来自fMRI的方法，它们可能是兼容的，但不一定应用于电生理数据。如果连接区域继续使用滑动窗口，我们可能能够使用数据来动态调整滑动窗口的宽度，而不是假设宽度必须是固定的，即数据驱动的窗口选择。这种方法在电生理学领域的应用很少，但功能磁共振学界的一个例子是动态连通性检测方法。该方法在多变量时间过程中寻求可分离的分割，其均值和协方差与相邻的分割有显著差异。该方法已应用于抑郁症的面部识别MEG研究。作者将他们的方法与机器学习(支持向量机)相结合，能够从健康对照组中对抑郁症患者进行分类，准确率为83%。如果假设连接动力学的特点是短时间的网络同步与不同步的周期交替，那么就可以专注于检测这些强同步的瞬态周期。针对这些瞬态阶段的一种方法是点过程分析（point process analysis）。在这里，只有信号幅度超过阈值的数据点才用于网络分析。虽然这种方法仅使用振幅信息来寻找可估计连通性的数据点，但理论工作表明，振幅调制和连通性调制通常是密切相关的。滑动的最后一种替代方法是动态条件相关性(DCC)模型，该模型已应用于fMRI。通过计算时间序列之间的相关性，将其作为过去相关性和标准偏差的函数，这个基于自回归的模型能够检测出相关性/协方差的变化，而这些变化不是由随机噪声引起的。
5. 动态电生理网络模型
对计算模型的需求
在神经成像领域，定量理论很大程度上是缺乏的，这使得我们无法做出任何可以通过实验验证的连通性预测。这阻碍了知识的进步和对驱动连接调节的潜在机制的理解。重要的是，由于缺乏定量理论，我们经常对连通性的实验结果没有明确的解释。例如，在临床领域，病变群体中某些区域连接的增加通常被解释为代偿效应或功能重组。然而，病变群体中连接的增加也可以很容易地用病理引起的去抑制来解释。连接变化的原因可能在于同步与不同步周期的持续时间和/或重复出现。因此，阐明驱动连接波动的机制将有助于临床领域了解这些疾病引起的连接变化。此外，病变人群的连通性估计通常与结构性MRI测量相关，如萎缩或白质完整性。这些由经验数据量化的关联的问题是，我们不能推断因果关系，而定量理论可以帮助我们在因果关系的背景下来理解这个问题。最后，从纯粹的神经科学角度来看，对连接波动驱动因素的基本认识也很重要。本研究有可能填补微观和宏观活性和连通性之间的差距。综上所述，为了充分解释他们的实验结果，该领域必须了解驱动连接调制的因素。
可用的模型
关于本节中使用的一些基本概念的定义，请参阅框1。在大规模功能网络环境中使用的计算模型可以分为生物信息模型和非生物信息模型。在生物信息模型的背景下，我们可以将大脑视为一组覆盖整个大脑的单细胞神经元，并使用来自弥散张量成像(DTI)的白质纤维束信息进行连接。然而，如此庞大的系统很容易变得不稳定，并且很难在一个参数空间如此巨大的系统中推断出其基本原理。这种复杂性可以通过研究两个神经元群之间的连通性来减轻。这样做的好处是研究一个具有清晰的生物物理学基础和神经生物学现实主义的系统。然而，大多数大规模电生理学研究采用简化模型，如神经集群或神经场模型，它们更易于驾驭，同时支持各种类型的行为。神经集群模型有多种形式，它们描述了一个不同神经元群体的平均活动，通常忽略了活动的方差。然而，方差可以被纳入扩展模型中，如Buice等人所做的。这些神经集群模型通常用常微分方程表示;因此，它们的状态变量只随时间而变化，而不是随空间而变化。网络尺度上的空间信息通常是通过在皮层上取样一组神经团，并通过基于DTI的束将它们连接起来来建模的。人们可以随后决定是否在网络连接中包括轴突传导延迟。另一方面，神经场是用偏微分方程或积分微分方程来表示的，因此自然地包含了空间。这些模型通常将大脑皮层视为一个二维连续的薄片，并支持各种时空周期模式，行波和驻波。
框1 动态连接模型，非线性动力学和复杂网络相关概念
与生物信息模型相反，人们也可以选择使用非生物信息模型来研究大规模的功能网络。在大规模网络中使用非生物信息模型的基本原理是，在全脑连接的阶段过渡时，模型的细节变得不那么相关。例如Kuramoto模型，耦合Stuart-Landau振荡器，线性阈值模型，网络扩散模型和流行病传播模型。利用耦合相位振荡器Kuramoto模型可以研究了网络的同步问题。类似于神经质量模型，这些振荡器可以在网络环境中研究，通过允许振荡器使用DTI推导的结构网络相互作用。在复杂网络领域建立了网络扩散模型和传染病传播模型。这种类型的相互作用模型最近被应用于从底层结构网络预测脑磁图和功能磁共振网络模式。网络扩散模型模拟网络上的扩散。该方程与热扩散方程非常相似，但扩散方程中的拉普拉斯算子被转换为图拉普拉斯算子。传染病传播模型是一类最初设计用来模拟传染病在人群中传播的模型。一个众所周知的例子是易感-感染-易感模型(SIS):这个网络中的节点既可以被感染(活跃)，也可以被易感(不活跃，但可能被邻居激发)。这个模型最近被用来分析alpha波的前后脑梯度的有效连接模式是如何从结构网络的拓扑结构中显现出来的，这是使用静息态MEG数据的转移熵测量的。
从计算模型中获得的见解
电生理学的首次建模研究旨在了解脑电图信号中观察到的二元同步的特殊性质和特征。特别感兴趣的是了解存在的非线性同步人类脑电图数据。建模研究显示,全脑网络中的基于传导性的耦合参数调优神经元振荡器,可以从一个独立振荡的状态切换到混沌同步的状态,在这之间存在一个弱稳定状态。很大程度上由于出现了大量基于功能磁共振成像的连通性研究，建模领域转向了分析大规模静息态功能磁共振成像网络。
虽然我们向读者介绍了最近发表的关于应用于基于fMRI的网络的动力学模型的结果，但为了更全面的描述，我们简要地提到一些与电生理学文献相关的工作假设。非线性动力学和复杂网络理论的概念都被用来阐明功能网络是如何从潜在的解剖学中出现的。一种假设是，经验观察到的静态泛函网络可以用包含噪声的模型来解释，这些模型的工作点位于分叉附近，分叉将线性区域和多稳定区域(即存在多稳定吸引子或状态;参见框1)分开，其中噪声的作用是允许在吸引子之间切换。这些聚集的大脑状态或吸引子被认为部分来自解剖网络的拓扑结构。除了多重稳定性外，具有亚稳态工作点的模型也与经验观测到的功能连通性相一致。不幸的是，这些关于静态大规模电生理网络的解释性研究很少。对静态脑磁图网络的最初研究是基于对alpha波段活动的模拟。另一项静态脑磁图网络的建模研究采用了神经团网络。
复杂网络研究也有助于阐明静态功能电生理网络是如何从结构中产生的，解释在缺乏直接结构连接的情况下存在的强大的功能连接。然而，当分析较短的时间尺度时，这些基于加权邻接矩阵的结构-函数映射失败了，因此，我们需要依靠现实的计算模型来解释时变的连接模式。在动态MEG网络背景下的第一项研究表明，宽带包络相关的标准偏差可以用Kuramoto模型中节点间延迟相互作用引起的亚稳态来解释(请参见图6)。如果电生理网络的特征是网络或状态的形成和消失，未来的计算研究也将需要调查经验观察到的网络的形成和消失是否能在神经元模型中仅仅从多重稳定性或亚稳态出现，或者是否需要额外的约束。
图6 计算模型的示例研究及其如何帮助理解经验发现。在本例中，比较真实MEG数据和耦合Kuramoto振子生成的振幅包络相关性。
A)基于MEG记录(上一行)和计算模型生成功能连接结果的过程(底部)。
B)经验数据与模型之间的相关性，模型与经验结果最相似。
C)模型固有同步性随时间的标准差，椭圆形区域的高标准差意味着当模型是亚稳态(或当同步性随时间剧烈波动)时，它最能反映真实的连接体。
D)实例连接组矩阵来自真实数据和一个平均延迟为16毫秒，耦合参数为3的模型集。
6. 总结
本文中，我们介绍了利用脑磁图和脑电图测量大规模电生理功能网络动态的方法和应用。我们已经阐明了采用这种方法的动机，表明其他非侵入性神经成像方法根本无法达到神经振荡调节的时间尺度。虽然这仍然是一个新兴的研究领域，但已经表明，有大量的方法来捕捉连接的时间动态(无论是使用滑动窗口或其他瞬时方法)。这些方法使我们能够将功能连接动态的时间尺度从小时和分钟推进到几秒甚至几毫秒，使我们现在能够探测以前无法达到的神经生理效应。